乳腺癌是當(dāng)前女性首位常見(jiàn)多發(fā)腫瘤，是影響女性生命安全的重要惡性腫瘤疾病。臨床工作中觀(guān)察到許多行乳腺癌改良根治術(shù)后，在我科根據(jù)NCCN指南等行術(shù)后輔助化療，但患者因經(jīng)濟(jì)及依從性等多方面原因。如HER+++患者絕大部分未使用輔助曲妥珠單抗治療。部分有內(nèi)分泌治療指征患者。因術(shù)后化療后內(nèi)分泌治療后復(fù)查無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)自行停藥，或化療結(jié)束后有局部放射治療指征又拒絕放射治療。出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移又不能或不愿外科及射頻等干預(yù)治療措施。因文化程度及對(duì)腫瘤認(rèn)識(shí)誤區(qū)、盲目濫用草藥等諸多原因，導(dǎo)致不配合醫(yī)務(wù)人員完成規(guī)范治療，導(dǎo)致乳腺癌復(fù)發(fā)率偏高，少數(shù)患者延誤治療失去手術(shù)機(jī)會(huì)。因紫杉類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)藥物是臨床化療的一線(xiàn)用藥方案，但晚期乳腺癌患者因經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期化療過(guò)程中耐藥性逐漸增加將導(dǎo)致難治性乳腺癌發(fā)生，使得患者治療難度加大。培美曲塞是新型葉酸拮抗劑，其在晚期肺癌患者中用藥效果顯著，但在乳腺癌患者中用藥較少。鉑類(lèi)是晚期乳腺癌患者較為常用的二線(xiàn)化療藥物。當(dāng)前本科室在難治性晚期乳腺癌患者化療中，對(duì)培美曲塞+鉑類(lèi)聯(lián)合治療的使用越來(lái)越多。為進(jìn)一步明確培美曲塞+鉑類(lèi)聯(lián)合治療的效果，本科室對(duì)2011年6月—2016年6月間難治性晚期乳腺癌58例患者分組后，分別實(shí)施了培美曲塞+順鉑、培美曲塞+奧沙利鉑兩種方案治療，并將不同鉑類(lèi)的用藥療效及副反應(yīng)實(shí)施了對(duì)比?，F(xiàn)將對(duì)比結(jié)果行回顧性總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本科室2011年6月—2016年6月間難治性晚期乳腺癌58例患者進(jìn)行觀(guān)察研究，按患者用藥方案為順鉑組（n=29）和奧沙利鉑組（n=29），順鉑組年齡跨度30～76歲，平均年齡（49.5±8.7）歲；單發(fā)病灶22例，多發(fā)病灶7例；奧沙利鉑組年齡跨度30～77歲，平均年齡（49.6±8.8）歲；單發(fā)病灶23例，多發(fā)病灶6例。順鉑組與奧沙利鉑組患者一般基線(xiàn)資料獨(dú)立樣本檢測(cè)結(jié)果符合對(duì)比研究標(biāo)準(zhǔn)（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：女性患者；病理組織學(xué)檢查診斷為乳腺癌，根據(jù)AJCC第7版分期IV期患者，乳腺癌治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移要求姑息性化療。實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)及二線(xiàn)化療后病情仍進(jìn)展的患者，ECOG體力評(píng)分為0～2分，血象及肝腎功能基本正常，可以耐受化療，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，有可測(cè)量的腫瘤病灶，完成培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)化療至少2周期，無(wú)其他惡性腫瘤病史[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：已經(jīng)實(shí)施培美曲塞、鉑類(lèi)治療患者及培美曲塞、鉑類(lèi)用藥禁忌患者；其他惡性腫瘤疾病、嚴(yán)重感染、臟器嚴(yán)重?fù)p傷患者；失訪(fǎng)的患者及有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，精神障礙患者[2]。

1.2 方法

患者均按常規(guī)在培美曲塞用藥前7天每日口服400 mg/d葉酸（深圳奧薩制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103783），持續(xù)給藥至最后一次培美曲塞治療結(jié)束后30天；培美曲塞第一次治療前7天內(nèi)肌注1 000 μg維生素B12（山西利豐華瑞制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023061），9周/次；培美曲塞治療前1天、當(dāng)天、第2天口服4 mg地塞米松片（天津藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020686）。每天2次。順鉑組患者給予培美曲塞+順鉑治療，具體方案為培美曲塞（南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090135）500 mg/m2，第1天靜脈滴注，順鉑（濟(jì)南三九益民制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050269）75 mg/m2第1天靜脈滴注，每21天為1個(gè)周期；奧沙利鉑組患者給予培美曲塞+奧沙利鉑治療，具體方案為培美曲塞（南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090135）500 mg/m2，第1天靜脈滴注，奧沙利鉑（深圳海王藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031048）85 mg/m2，第1天靜脈滴注。每21天為1個(gè)周期，治療第2個(gè)周期后16～20 d行影像學(xué)復(fù)查評(píng)價(jià)療效。持續(xù)應(yīng)用到影像學(xué)檢查證實(shí)腫瘤進(jìn)展或患者在治療中出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

（1）分析總結(jié)兩種用藥方案的近期療效，治療2個(gè)療程后實(shí)施療效分析。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)指標(biāo)分為完全緩解CR、部分緩解PR、病情穩(wěn)定SD、進(jìn)展PD，治療有效率為CR+PR[3]。進(jìn)展者更改治療方法，有效者繼續(xù)前治療共6個(gè)周期，復(fù)查評(píng)價(jià)后定期隨訪(fǎng)至進(jìn)展。（2）隨訪(fǎng)觀(guān)察至2017年6月，分析總結(jié)兩種用藥方案下患者生存率狀況。（3）分析總結(jié)兩種用藥方案下藥物副反應(yīng)狀況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 20.0軟件處理。用率表示療效及藥物副反應(yīng)，χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩種用藥方案的近期療效

順鉑組患者治療有效率較奧沙利鉑組無(wú)明顯差異（P＞0.05），詳見(jiàn)下表1。

2.2 兩種用藥方案下患者生存率狀況

隨訪(fǎng)至2017年6月，順鉑組中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.3個(gè)月（95%CI為7.742～14.258），奧沙利鉑組中位無(wú)進(jìn)展生存期為12.3個(gè)月（95%CI為8.421～15.213），二組間的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.672）。順鉑組患者1年存活率為62.1%（18/29），奧沙利鉑組1年存活率為65.5%（19/29）。兩組間的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.785）。

2.3 兩種用藥方案下藥物副反應(yīng)狀況

所有患者用藥后均出現(xiàn)不同程度藥物副作用反應(yīng)。順鉑組患者骨髓抑制、皮疹、消化道不良反應(yīng)、乏力等副作用發(fā)生率較奧沙利鉑組無(wú)明顯差異（P＞0.05），但奧沙利鉑組患者周?chē)窠?jīng)毒性、關(guān)節(jié)疼痛副作用發(fā)生率較順鉑組明顯降低（P＜0.05）。詳見(jiàn)下表2。

3 討論

難治性晚期乳腺癌患者病情較為嚴(yán)重，患者治療難度大，且使用多線(xiàn)化療效果欠佳。為患者尋求安全有效的二、三線(xiàn)化療方案，提升患者治療效果，延長(zhǎng)患者生存期是當(dāng)前臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

培美曲塞是FDA批準(zhǔn)的惡性胸膜間皮瘤一線(xiàn)化療藥物，目前培美曲塞在肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、胃癌等多種惡性腫瘤疾病治療中均取得了良好效果[4]。培美曲塞屬于抗葉酸制劑，該藥物主要通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶等相關(guān)葉酸合成必需酶活性來(lái)抑制葉酸正常代謝過(guò)程，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制，發(fā)揮抗腫瘤效果[5]。鉑類(lèi)化療藥是臨床廣泛運(yùn)用的化療藥物，鉑類(lèi)化療藥均是通過(guò)鉑原子與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合形成交叉鍵，進(jìn)而破壞腫瘤細(xì)胞DNA功能及復(fù)制過(guò)程，并在高濃度下抑制腫瘤細(xì)胞RNA及蛋白質(zhì)合成過(guò)程來(lái)發(fā)揮抗腫瘤效果[6-7]。本研究中將鉑類(lèi)與培美曲塞聯(lián)合用藥，可從不同途徑發(fā)揮抗腫瘤效果，提升單一用藥療效。此次研究中兩種鉑類(lèi)藥物用藥近期及遠(yuǎn)期療效均較高，兩組患者用藥后藥物副作用多較輕，說(shuō)明實(shí)施鉑類(lèi)與培美曲塞聯(lián)合用藥安全性較高。但奧沙利鉑組患者周?chē)窠?jīng)毒性、關(guān)節(jié)疼痛副作用明顯低于順鉑組。順鉑屬于第一代鉑類(lèi)化療藥物，奧沙利鉑屬于第三代鉑類(lèi)化療藥物，奧沙利鉑與順鉑相比毒性更低，但藥物價(jià)格明顯升高。但陳艷[8]等人的相關(guān)研究中觀(guān)察組（培美曲塞+順鉑）患者主要不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組（培美曲塞+奧沙利鉑）無(wú)差異，與本研究結(jié)果存在一定差異，分析原因可能與個(gè)體差異性相關(guān)，未來(lái)研究需擴(kuò)大研究樣本，進(jìn)一步明確兩種鉑類(lèi)藥物的用藥安全性，提升研究結(jié)果準(zhǔn)確性。

表1 兩組患者治療效果對(duì)比分析[n（%）]

表2 兩種用藥方案下藥物副反應(yīng)狀況[n（%），n=29]

綜上所述，奧沙利鉑+培美曲塞聯(lián)合用藥與順鉑+培美曲塞聯(lián)合用藥治療難治性晚期乳腺癌療效均較高，不良反應(yīng)較輕，但奧沙利鉑+培美曲塞不良反應(yīng)發(fā)生率略低，但藥物價(jià)格更高，臨床需根據(jù)患者實(shí)際需求選擇用藥類(lèi)型。此外，此次研究?jī)H了解了不同鉑類(lèi)藥物與培美曲塞的聯(lián)合用藥效果，臨床常用二線(xiàn)化療藥物還包括卡倍他濱、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱等藥物，本研究尚未與其他二線(xiàn)用藥方案療效實(shí)施對(duì)比，未來(lái)研究需設(shè)置其他二線(xiàn)化療用藥方案與培美曲塞+鉑類(lèi)進(jìn)行對(duì)照，進(jìn)一步明確培美曲塞與鉑類(lèi)聯(lián)合用藥的總體效果及運(yùn)用價(jià)值。