張 典 姜鳳良 胡志芳 李愛連 王 寧 高興春 郭 娜 姜朋濤

(西安醫(yī)學院醫(yī)學免疫學教研室，陜西 西安 710021)

原發(fā)性肝癌全球每年新發(fā)病例62.6萬，發(fā)病率與死亡率分別位居惡性腫瘤的第五位和第三位〔1〕。我國肝癌死亡率位居全國惡性腫瘤第二位，新發(fā)肝癌占全世界50%以上，而且處于逐年上升趨勢〔2〕。我國90%的肝癌是由乙型和丙型肝炎發(fā)展而來，這是中國肝癌發(fā)病率高的主要原因。本文綜述了原發(fā)性肝癌分布與流行的危險因素及肝癌的三級預防措施。

1 肝癌的類型

肝癌類型包括〔3,4〕：①膽管上皮癌：在我國約占5%，其預后比肝細胞癌好。②混合性癌：較少見，具有肝細胞和膽管上皮癌兩種結構，也可呈過激狀態(tài)(既不完全像肝細胞癌，又不完全像膽管上皮癌)。③纖維板層型肝癌：是肝癌的一種變種，多見于西方，青年多發(fā)。其生長緩慢，預后較好。④肝細胞癌：是肝癌中最常見的類型，在我國約占90%，常合并肝硬化。癌細胞是由肝細胞發(fā)展而來，形狀與其分化程度有關。分化較好者的癌細胞與肝細胞類似，分化差者的癌細胞異型性明顯，多為巨核及多核癌細胞。

2 肝癌分布與流行的危險因素

東亞和撒哈拉以南的非洲，約70%肝癌源于乙型肝炎病毒(HBV)感染〔5〕。在歐洲和北美一些國家，丙型肝炎感染及過度飲酒導致酒精脂肪肝引起的肝癌占20%以上〔6〕。肝癌發(fā)生伴隨肝硬化發(fā)生后才會被發(fā)現。然而，非肝硬化肝癌占所有肝癌病例的20%〔6〕，包括嗜肝病毒感染和嗜酒。此外，肥胖、糖尿病和非脂肪性酒精性肝炎也成為肝癌發(fā)生的危險因素。黃曲霉毒素污染與肝癌發(fā)生密切相關。在我國糧食作物中黃曲霉毒素測定表明，南方污染比北方重，東南沿海地區(qū)較內地重，其分布與肝癌分布基本一致，菲律賓也有相同報告〔7〕。文獻報道〔7〕，肝癌發(fā)病風險男性高于女性，主要由于生活方式不同，男性更容易病毒感染和因過量飲酒導致酒精性肝硬化。然而，激素(睪丸素、孕激素、雌激素)水平改變也會引起病毒感染和隨后的肝損傷。肝癌患者個性特征與肝癌的發(fā)生顯示〔8〕，肝癌患者多具有懷疑性、憂慮性和緊張性。

3 肝癌的化學預防

3.1一級預防 一級預防是病因預防，即防止致癌過程的致病因素。

3.1.1疫苗預防 在預防肝癌的主動免疫過程中，乙肝疫苗是人類歷史上癌癥預防類疫苗的典范，它有力地證明了感染類疾病的預防可以防止相關癌癥的發(fā)生。然而丙肝病毒(HCV)疫苗仍然在研制中且面臨著技術難題。乙肝疫苗對肝癌流行病學的影響在臺灣已經有了證實〔8〕：1984年，全民乙肝疫苗計劃開始實施，減少了大約十分之一的乙型肝炎病毒的流行。同時也有資料證據表明〔8〕，肝癌發(fā)病率的降低是因為6～14歲的孩子和進入成年期的人注射了疫苗的結果。我國，乙型肝炎疫苗在1992年已經作為常規(guī)嬰幼兒計劃免疫被使用。乙肝預防不當大多是因為母體的HBV的控制不當造成的。除了早期的新生兒接種乙肝疫苗，在妊娠第3個月期間的抗病毒藥物很可能是阻止母親向嬰兒傳播HBV從而預防肝癌發(fā)生的策略〔7，8〕。

3.1.2行為預防 除注射乙肝疫苗外，乙肝和丙肝都是體液傳播疾病，因此還需注意其他途徑的控制，如手術、輸血、注射、針灸、理發(fā)和性傳播等。要防止食用含有黃曲霉素的霉變食物(如發(fā)霉的玉米、花生、花生油、花生醬等)；要注意飲水衛(wèi)生(防止飲用水污染)；要避免亞硝胺攝入(盡量避免食用腌制的食物)；要戒煙、戒酒。酒精破壞胃黏膜，食物中的毒性物質容易被胃吸收，引起酒精性肝炎，機體免疫功能降低，肝臟解毒功能受損，可引起酒精性肝硬化，部分肝硬化會發(fā)展為肝癌。近年來，肥胖、Ⅱ型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎也與肝癌的發(fā)生、發(fā)展有關〔9〕。

3.1.3藥物預防 原發(fā)性肝癌的藥物預防是指應用藥物等化學方法阻斷癌變的發(fā)生。

3.1.3.1維生素和硒 維生素A抑制肝微粒體酶對苯并芘的代謝活性，阻止致癌物轉化。維生素C和維生素E具有抗氧化、清除自由基降低人體細胞氧化應激損害，減少基因突變。而微量元素“硒”是免疫調節(jié)劑，可增強免疫力，通過谷胱甘肽過氧化物酶防止自由基損傷，全面提高人體的抗氧化能力，它在機體內的中間代謝產物甲基烯醇具有較強的抗癌活性，可以干擾肝細胞內的能量代謝，抑制腫瘤DNA、RNA及蛋白質的合成，有效地殺傷和抑制肝癌細胞〔8〕。

3.1.3.2非甾體抗炎藥 環(huán)氧合酶(COX)-2抑制劑的某些功能團能插入由COX-2氨基酸殘基形成的疏水腔，使其發(fā)生變構失去催化功能，花生四烯酸不能通過疏水通道，無法在COX-2催化下進行生物轉化，前列腺素合成受阻，阻斷了炎癥過程，有效地預防肝癌。

3.1.3.3中草藥 中草藥通過增強細胞免疫功能，減少腫瘤免疫逃逸的發(fā)生；抑制慢性炎癥過程和促炎細胞因子的釋放；控制信號通路、影響細胞周期蛋白的表達等機制，有效地預防原發(fā)性肝癌。如，百合多糖、姜黃素、綠茶、葉綠酸、銀杏黃酮〔10〕。

3.2二級預防 它的目標是早期篩查，能夠發(fā)現癌前病變，及時阻止癌癥進展。而腫瘤相關抗原甲胎蛋白(AFP)，是早期發(fā)現肝癌的重要線索。大量動物實驗和臨床資料證明，惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展均具有一段相當長的曲折反復演變過程，其時間甚至可長達20年以上。因此，打斷其中任何環(huán)節(jié)，都有可能制止社會高危群體或個體腫瘤的發(fā)生和發(fā)展?？梢娭匾暭訌姸夘A防具有防微杜漸的意義〔9〕。

社會高危群體分成三類：肝癌高發(fā)區(qū)人群；具備以下五項條件之一者列為二類高危人群，(1)乙肝表面抗原(HBsAg)陽性；(2)抗HBV核心抗原(HBe)陽性；(3)有肝炎史；(4)肝硬化；(5)有肝癌家族史；將二類高危人群中檢出的AFP陽性但B超未發(fā)現肝占位，或AFP陰性而B超發(fā)現肝實質性占位又暫時不能確診者列為三類高危人群。此外，肝癌術后的病人亦應列為三類高危人群。復查時間，一類人群以每年檢查肝臟1次為好，二類人群每半年檢查1次，對三類人群應每2～3個月復查1次，以利于肝癌早期發(fā)現。篩查時可以采用AFP、B超，必要時選擇CT、磁共振成像(MRI)、血管造影、放射性核素掃描。

3.3三級預防 三級預防用于防止痊愈后的患者局部復發(fā)及轉移。例如通過抗病毒藥物防止痊愈的HBV陽性肝癌患者反復發(fā)作，或是治療新生病變。三級預防已經通過各種“智能藥物”得到了加強，而不是非特異性地殺死癌癥細胞，如通過抑制血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)和其他促血管因素來實現目標。以肝癌為例，2017年4月27日，美國食品藥品監(jiān)督管理局擴大了瑞戈非尼的適應證，用于之前接受過索拉非尼治療的肝細胞癌患者的治療。瑞戈非尼作用于VEGFR1～3和酪氨酸激酶受體(TIE)-2靶點，有效抑制腫瘤血管生成。VEGFR與相應配體相互作用參與腫瘤部位新生血管形成。TIE-2是血管生成調節(jié)因子，在腫瘤的血管生成中發(fā)揮重要的調控作用。瑞戈非尼作為一種口服的多激酶抑制劑，阻斷肝癌細胞生長和進展過程中的多種激酶，顯著改善無法手術肝癌患者的生存期〔11〕。

感染類相關癌癥的預防有望成為控制人類癌癥最有效的方法，比起非感染性的癌癥，這些癌癥更容易被避免。保護身體免受外源致病物的傷害及限制感染的持續(xù)性是十分必要的。另外，養(yǎng)成良好的生活習慣與飲食習慣，一旦發(fā)現類似肝癌的癥狀，要及時檢查，早發(fā)現早治療。加強鍛煉，增強人體免疫功能，也可以對肝癌起到積極的防御作用。