魏東法 王 飛

隨著世界的不斷發(fā)展，人們面臨的壓力也越來(lái)越大,人群中偏頭痛的發(fā)生率不斷增加[1]。有報(bào)道[2]說(shuō)偏頭痛依然是當(dāng)前的一種常見(jiàn)疾病，發(fā)病人數(shù)約占世界人口總數(shù)的10%左右。因此,現(xiàn)在醫(yī)藥界急需一種安全、療效好的治療偏頭痛的藥物。鹽酸洛美利嗪,化學(xué)名為1-[雙(4-氟苯基)甲基]-4-[(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪二鹽酸鹽,是由日本鐘紡株式會(huì)社和法瑪西亞-普強(qiáng)公司共同開發(fā)研制的，于1999年8月首次在日本上市,商品名為Terranas。鹽酸洛美利嗪作為為一種新型的鈣通道阻斷劑,能夠選擇性地?cái)U(kuò)張腦血管,抑制神經(jīng)原炎癥,并對(duì)缺血缺氧性腦機(jī)能障礙有神經(jīng)保護(hù)作用,對(duì)偏頭痛[3]有較好效果且不良反應(yīng)較小。

現(xiàn)在合成鹽酸洛美利嗪的方法是以雙(4-氟苯基)甲基酮為原料，用還原劑得到雙(4-氟苯基)甲醇，再進(jìn)行氯代或溴代[4,5]，如使用氯化亞砜、三氯化磷、濃鹽酸等，然后和哌嗪反應(yīng)得到中間體1-[雙(4-氟苯基)甲基]哌嗪與2,3,4-三甲氧基苯甲醛經(jīng)Leuckart-Wallach反應(yīng)或與2,3,4-三甲氧基苯氯(溴)甲烷反應(yīng)得洛美利嗪[6～8]，然后成鹽得到洛美利嗪。該路線后處理繁瑣，且不利于環(huán)境保護(hù)；收率較低，無(wú)法滿足工業(yè)生產(chǎn)。

本研究參照相關(guān)文獻(xiàn)[9～11]對(duì)合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，直接以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和1-[雙(4-氟苯基)甲基]哌嗪為起始物料，減少反應(yīng)步驟，有利于環(huán)境保護(hù)；并優(yōu)化反應(yīng)溫度、析晶溶劑，節(jié)約成本，增加產(chǎn)品純度，并對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行精制，使其滿足藥用。反應(yīng)方程式見(jiàn)圖1。

圖1 合成路線

1.儀器

熔點(diǎn)用X-4數(shù)字熔點(diǎn)儀測(cè)定,溫度計(jì)經(jīng)校正;1H-NMR用Bruker-Avance-500核磁共振儀,MS用6000 LCMS質(zhì)譜儀測(cè)定;元素分析用Thermo型元素分析儀測(cè)定。純度用agilent的HPLC。

2. 1-[雙(4-氟苯基)甲基]-4-(2,3,4-三甲氧基)哌嗪二鹽酸鹽

將40g2,3,4-三甲氧基苯甲醛和50g4,4-二氟苯甲基哌嗪加入至500ml反應(yīng)瓶中。開啟攪拌，升溫至90～100℃，攪拌30分鐘，控溫90～100℃緩慢加入甲酸10g，15～20分鐘加完，繼續(xù)控溫90～100℃攪拌1.5小時(shí)。降溫至15～25℃，加入鹽酸乙醇溶液(將38g鹽酸倒入252g無(wú)水乙醇，攪拌均勻)，攪拌1小時(shí)。控溫15～25℃，加入甲基叔丁基醚74g，攪拌析晶4小時(shí)。過(guò)濾，得濕品。將濕品放入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，控溫60～70℃，干燥4小時(shí)，得淡黃色粉末狀固體。收率73.5%,mp205～207℃(文獻(xiàn)[9]mp204～207℃,收率56.9%)。HNMR(500MHz,DMSO):δ13.12(s,2H,HCl),7.65(s,4H,Ar-H),7.33(d,1H,Ar-H),7.09(t,4H,Ar-H),6.64(d,1H,Ar-H),5.22(s,1H,CH),4.41(s,2H,CH2),4.06(s,3H,CH3),3.92(s,3H,CH3),3.78(s,3H,CH3),3.49～3.46(m,4H,CH2),1.97(s,4H,CH2);MS(m/z):469,267,203;C,59.85;H,5.87;N,5.21。Found:C,59.81;H,5.89;N5.20。

3. 1-[雙(4-氟苯基)甲基]-4-(2,3,4-三甲氧基)哌嗪二鹽酸鹽精制

投料脫色：將400g無(wú)水乙醇和50g鹽酸洛美利嗪粗品加入1L反應(yīng)瓶中。開啟攪拌，升溫至70～80℃，加入2g藥用炭,控溫70～80℃，脫色1小時(shí)，過(guò)濾。濾液濃縮至100g左右，加入74g甲基叔丁基醚，室溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)。過(guò)濾，得濕品。將濕品和200g乙腈直接加入500ml反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，回流狀態(tài)下打漿5小時(shí)，慢慢降至室溫，過(guò)濾，得濕品。將濕品置于真空干燥箱中(設(shè)定溫度65.0℃)，真空度-(≥0.08MPa)干燥4小時(shí)，得白色鱗片狀鹽酸洛美利嗪。HPLC純度，粗品98.93%，精制后99.59%。

1 鄭紅云.治療偏頭痛的新藥Eletriptan[J].藥學(xué)進(jìn)展,1999,23(5):310.

2 金永壽.偏頭痛的藥物預(yù)防[J].國(guó)外醫(yī)藥(合成藥.生化藥.制劑分冊(cè)),1999,20(1):30-32.

3 KANAZAWA T,MORITA T,HARADA K,et al.Selective effect of KB-2796,a new calcium entry blocker,on cerebral circulation:a comparative study of the effects of calcium entry blockers on cerebral and peripheral arterial blood flows[J].J Cardiovasc Pharmacol,1990,16(3):430-437.

4 OHTAKA H,KANAZAWA T,ITO K,et al.Benzylpiperazine derivatives.VI.Design and syntheses of vinylogs of 1-benzyl-4-diphenylmethylpiperazine derivatives and their cerebral vasodilating activities[J].Chem Pharm Bull,1987,35(10):4124-4129.

5 王立升.洛美利嗪的合成[J].廣西大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2001,26(2):105-107.

6 徐昌盛,陳國(guó)華,羅小川.鹽酸洛美利嗪的合成[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2002,33(2):164-166.

7 NARSAIAH A,KUMAR J.A Simple and Efficient Synthesis of the Antimigraine Drug Lomerizine[J].Synthesis,2010,2010(12):1989-1991.

8 周萍.鹽酸洛美利嗪的合成[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2003,20(3):186-187.

9 周萍.鹽酸洛美利嗪的合成[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2003,20(3):186-187.

10 李強(qiáng),朱月，等.鹽酸洛美利嗪的合成方法[P].中國(guó)201310591413.7,2013-11-18.

11 吳榮貴,于年余,李大軍.一種鹽酸洛美利嗪的制備方法:,CN103601702A[P].2014.