呂國利 白 松 李 楊

大腸癌(colorectal cancer，CRC)是常見的下消化道惡性腫瘤，據(jù)權威統(tǒng)計2007全年世界各國新發(fā)患者數(shù)約為110余萬，死亡病例高達60余萬，居所有人體惡性腫瘤的第3位[1]。中國每年新發(fā)大腸癌患者超過15萬，死亡比例達到17.4/10萬人[2]，發(fā)病比率高居全國所有人體罹患惡性腫瘤的第4位[3]，且死亡比率位居第五[4，5]。隨著中國居民生活方式、飲食習慣及工業(yè)化進程不斷變化，全國大腸癌患者發(fā)病比率大幅度上升，21世紀初的前10年間，中國城鎮(zhèn)居民發(fā)病率上升超過31%，而在鄉(xiāng)村上升超過17%[6]。

外科手術仍然是大腸癌首要治療手段，隨著近些年新一代化療藥物不斷更新及術后化療方案的更新?lián)Q代,已經(jīng)為改善大腸癌患者預后及帶瘤生存質量帶來了新的福音。但是，大腸惡性腫瘤的復發(fā)概率及死亡率仍居高不下。因此，新輔助化療就成為治療大腸癌病患的新方法。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NC)是指對大腸癌患者在行根治性手術前予化療治療。2010年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(簡稱NCCN)大腸癌臨床實踐指南(中國版)對大腸癌的術前化療治療限定在臨床分期為T3并淋巴結N1/N2且不論局部浸潤程度的患者，以及部分T4的腫瘤晚期患者,可通過新輔助化療手段達到降期或降級,為完整切除腫瘤手術創(chuàng)造新的機會。因此,新輔助化療在大腸癌患者治療過程中的作用發(fā)揮較大的潛力。宋傳健等[7]研究結果表明：新輔助化療可誘導大腸癌患者的腫瘤細胞發(fā)生細胞凋亡，并可以使腫瘤組織周圍血管壁水腫、內膜增厚甚至血栓形成等方式阻斷腫瘤血供，引起腫瘤組織缺血、壞死。

本研究對對昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胃腸外科2009～2011年3年間住院60例大腸癌患者進行術前輔助化療，并對其臨床資料進行回顧性分析，探索新輔助化療對大腸癌患者臨床特征的影響及臨床治療效果，進一步為大腸癌的治療提供寶貴的實驗室依據(jù)和評價標準。

1.資料與方法

1.1 研究對象 2009～2011年在昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胃腸外科住院并進行術前輔助化療治療60例大腸癌患者。

1.1.1 入選標準：①所有患者均為原發(fā)性大腸癌且具有明確的術前內鏡標本病理學診斷；②所有患者經(jīng)完善檢查后判定均能進行手術治療，且簽署術前化療知情同意書；③病例資料記錄完整；④患者可以持續(xù)隨訪。

1.1.2 排除標準：①良性腫瘤或癌前病變；②經(jīng)術前檢查判定不能行手術治療或肝腎功能差不易行術前全身化療的患者；③病例資料不完整者，或者不能持續(xù)隨訪者。

1.2 方法

1.2.1 新輔助化療方案：60例大腸癌患者皆行新輔助化療，化療方案為：奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸鈣(CF)聯(lián)合方案?；?個周期，化療結束后2周手術。

1.2.2 臨床數(shù)據(jù)獲取及統(tǒng)計分析：通過對患者住院期間所有病歷資料匯總及隨訪，獲取本回顧性研究的各項臨床數(shù)據(jù)，使用SPSS 16.0版本統(tǒng)計軟件，對化療前后的腫瘤標記物指標行配對t檢驗；對并發(fā)癥的發(fā)生率進行描述統(tǒng)計方法；累積生存率用壽命表法來計算；各亞組生存率之間是否存在統(tǒng)計學差異用Log～Rank檢驗來比較，以P<0.05表示有統(tǒng)計學意義。

2.結果

2.1 患者的臨床特征 新輔助化療治療60例大腸腺癌患者，均符合腫瘤全部為單發(fā)，其中位于升結腸8例、橫結腸2例、降結腸10例、乙狀結腸4例、直腸36例；年齡在33～84歲之間，平均年齡為62.7歲，其中<60歲23例，≥60歲37例，男性32例，女性28例；腫塊直徑1.8～8.9cm，其中直徑≤3.0cm者25例，直徑3.0～5.0cm者22例，直徑≥5.0cm者13例；結直腸癌按Dukes分期：B期32例，C期28例；TNM分期：Ⅱ期32例，Ⅲ期28例；新輔助化療前CEA陽性者46例，其中>20.0μg/L者33例，5.0～20.0μg/L者13例，陰性者14例；排便習慣及糞便性狀改變者42例，腹痛者28例，梗阻8例，體重減輕者38例，直腸刺激癥狀22例；14例合并慢支炎、肺氣腫、高血壓、糖尿病等其他疾病(見表1)。

表1 患者臨床特征

2.2 新輔助化療對相關腫瘤標記物的影響 60例大腸癌患者化療一個療程(術前1天)后，患者血清CEA，CA19-9，CA125水平與化療前進行比較。發(fā)現(xiàn)45例患者血清CEA水平較化療前有所下降，前后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；CA19-9，CA125水平前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 新輔助化療前后血清腫瘤標記物的變化

注：CEA：癌胚抗原，CA125:糖鏈抗原125，CA19-9:糖鏈抗原19-9。*與化療前比較P<0.05。

60例大腸癌患者中化療前CEA水平14例為陰性，并且CEA值均<5μg/L；化療前46例CEA陽性的患者，CEA值在5.27～345.02μg/L，行術前新輔助化療一個療程后進行復查，有38例(82.61%)患者有不同程度的下降，下降幅度1.2～124μg/L不等，其中下降超過50%的患者有24例(52.17%)，占下降患者中63.16%，14例(30.44%)下降幅度小于50%，8例(17.39%)較化療前有所升高，升高幅度在1.67～10.62μg/L(表3)。

表3 46例化療前陽性的結直腸癌患者化療后血CEA值的情況

2.3 新輔助化療對腫瘤直徑的影響 60例大腸癌患者中化療前腫塊直徑在1.8～8.9cm之間，其中直徑≤3.0cm者25例，直徑在3.0～5.0cm者22例，直徑≥5.0cm者13例；經(jīng)過新輔助化療一個療程，手術切除后手工測量，其中有39例(65.00%)患者腫塊有不同程度的縮小，范圍在0.3～2.4cm之間，直徑≤3.0cm組17例(68%)，3.0～5.0cm組13例(59.09%)，直徑≥5.0cm組9例(69.23%)，22例(56.41%)縮小超過1.0cm；用卡方檢驗計算前后各組間P值，P值均<0.05，可以認為不同直徑的大腸癌腫塊經(jīng)新輔助化療后腫瘤直徑縮小率均存在統(tǒng)計學差異(見表4)。

表4 不同直徑大小腫瘤新輔助化療后腫塊縮小情況

2.4 新輔助化療不良反應及并發(fā)癥 60例大腸癌患者化療一個療程后共有32例患者出現(xiàn)化療不良反應，其中有22例出現(xiàn)胃腸道不適癥狀，主要表現(xiàn)有惡心、嘔吐、食欲不振；有4例發(fā)熱；有18例患者出現(xiàn)白細胞降低；有2例出現(xiàn)皮膚瘙癢；有3例脫發(fā)；有1例皮膚潮紅；有9例血壓升高；腸穿孔0例，感覺神經(jīng)異常0例，甲周改變0例，手足綜合癥0例(見表5)。

表5 60例結直腸癌患者新輔助化療后并發(fā)癥的分類及發(fā)生率

2.5 新輔助化療后患者1年、2年、3年累積生存率 新輔助化療治療60例大腸癌患者中，在隨訪期內，共計隨訪到56例，失訪4例，失訪率6.67%，腸癌復發(fā)及全身轉移者11例，死于其他疾病者2例，余為健康存活；生存時間9～35個月，隨訪時間6～37個月；經(jīng)相應方法統(tǒng)計計算隨訪到的56例患者1年、2年、3年累積生存率分別為93.3%，86.5%與77.8%(累積生存曲線函數(shù)見圖1)。

圖1 結直腸癌患者累積生存曲線函數(shù)

2.6 各亞組生存率的比較 依據(jù)60例結直腸癌患者的臨床特征分8個亞組，分別按性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤大小、化療前血清CEA值、病理分期、分化程度、有無合并癥等進行分組；經(jīng)過相應統(tǒng)計學方法分析后結果顯示：性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤直徑、腫瘤分期、分化程度及有無合并癥與預后有關，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。術前CEA值對預后無影響(P>0.05)。

2.6.1 根據(jù)不同性別分組新輔助化療后生存率的比較:本組60例大腸癌患者按性別分為兩組：男性和女性，不同性別組新輔助化療治療的大腸癌患者詳細結果見表6-1。

2.6.2 根據(jù)不同年齡分組新輔助化療后生存率的比較:本組60例大腸癌患者按年齡分組：<60歲和≥60歲， 兩個年齡組新輔助化療治療的結直腸癌患者通過壽命表法計算1年、2年、3年生存率，并對兩組用Log-Rank法進行比較P=0.031(見表6-2)。

表6-1 性別不同的兩組各年生存率

表6-2 不同年齡組別生存率

2.6.3 腫瘤直徑不同的大腸癌患者新輔助化療后生存率的比較:60例患者按腫瘤直徑大小分為三組：計算結果見表6-3。

表6-3 直徑不同三組的各年生存率

2.6.4 腫瘤位置不同的大腸癌患者新輔助化療后生存率的比較：本組67例患者按腫瘤位置分為兩組：結腸組和直腸組。結果見表6-4。

表6-4 腫瘤位置不同的兩組各年生存率

2.6.5 不同分期的大腸癌患者新輔助化療后生存率的比較：60例患者按大腸癌分期分為兩組：B期組和C期組，不同組新輔助化療的大腸癌患者統(tǒng)計分析結果見表6-5。

表6-5 不同分期的兩組各年生存率

2.6.6 病理分型不同的大腸癌患者新輔助化療后生存率的比較：60例患者，按癌組織病理分型分為三組：高分化腺癌組、中分化腺癌組、低分化腺癌組。結果詳見表6-6。

表6-6 不同病理分型的三組各年生存率

2.6.7 新輔助化療前CEA陰、陽性的大腸癌患者化療后生存率的比較：60例患者按CEA值分為兩組：化療前CEA陰性組和陽性組，不同組新輔助化療的大腸癌患者的計算結果見表6-7。

表6-7 化療前CEA陰、陽性兩組的各年生存率

2.6.8 有無合并其他治療的大腸癌患者治療后生存率的比較：60例患者按有無合并其他疾病分為兩組：單純大腸癌組和合并其他疾病的大腸癌組。兩組計算結果見表6-8。

表6-8 有無合并其他疾病的大腸癌術后各年生存率

3.討論

大腸癌是臨床最為多見的損害人們健康和生命的惡性腫瘤之一。世界范圍內大腸癌發(fā)病概率正以2%的年增長速度增加，在亞洲以外的歐美等國家其發(fā)病率略低于肺癌[8,9]，并且有研究者預測大腸癌極有可能成為全球發(fā)病率第一的腫瘤[10]。在亞洲和美洲，大腸癌以直腸癌為主，并且在我國具有獨特的特征，年輕人直腸癌發(fā)病率較高，預后較差，且漏診率和誤診率也很高[11,12]。對于大腸癌發(fā)生的機制已經(jīng)研究了半個多世紀，早在上世紀50年代，有科學家就提出了其是一個多步驟、多環(huán)節(jié)的過程[13]。臨床上對大腸癌的治療以手術為主，但由于沒有有效的早期診斷方法和抗腫瘤轉移治療的靶點，晚期大腸癌治療效果較差[14]。近年，新的化療藥物及化療方案的出現(xiàn)使大腸癌患者生存期的延長及生存質量的提高得到了較好的獲益。即使根治性手術及全身的術后輔助化療的臨床應用,但大腸癌患者的復發(fā)率及死亡率仍然比較高。所以，新輔助化療自然成了提升大腸癌治療效果、減少其轉移、降低其復發(fā)率和病死率的新手段。

3.1 新輔助化療藥物及方案的選擇 大腸癌的輔助化療方案是以氟尿嘧啶(5-FU)為基礎的。ChauI等人[15]發(fā)現(xiàn)，持續(xù)靜脈泵入5-FU+四氫葉酸(leucovorin,LV)與靜脈滴注方案比較療效有顯著性差異,而不良反應相對較小。近年來奧沙利鉑(Oxaliplatin，OXA)在大腸癌患者化學治療中的療效已得到廣泛認可。在Ⅱ期、Ⅲ期大腸癌患者中應用FOLFOX4方案輔助化療療效的臨床試驗已在歐洲多中心隨機對照試驗(簡稱MOSA IC)得到了驗證[16]，并在美國臨床腫瘤協(xié)會(簡稱ASCO)2002年年會上對該方案作為輔助化療療效的安全性做了首次報道。隨后在ASCO年會上也陸續(xù)對應用FOLFOX4方案的大腸癌患者的3年、5年無病生存率以及Ⅲ期患者中6年總生存率均優(yōu)于單純應用5-FU/LV的患者做出了詳盡的報道，表現(xiàn)出了奧沙利鉑的臨床治療價值，進一步證實了大腸癌患者術后應用FOLFOX4方案在大腸癌患者中的優(yōu)勢。美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組(簡稱NSABP)在2007年的C207研究中也顯示出單純靜脈應用5-FU/LV的臨床療效差于FOLFOX4方案,并且使大腸癌患者的無病生存期得到明顯延長[17]。2009年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南(中國版)對大腸癌患者的標準化療方案推薦為FOLFOX 4方案。近年來我國已廣泛應用此方案治療大腸癌患者。因此我們的60例大腸癌患者的新輔助化療均采用該方案。

3.2 新輔助化療對患者血清CEA水平的影響 1965年癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)由Gold和Pretman發(fā)現(xiàn)，是一種細胞內糖蛋白，目前在大腸癌的臨床診斷和術后檢測復發(fā)中公認的有意義的腫瘤標記物。CEA陽性在大腸癌患者中約占60%左右，有研究證實CEA的血清水平與腫瘤的病理分期有關[18]，因此臨床上我們可以通過對血清CEA陽性的人群進行追蹤隨訪檢測，可以盡可能早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及評價預后，亦能夠早期發(fā)現(xiàn)患者是否存在復發(fā)轉移，此方面應加強關注?，F(xiàn)階段把CEA水平作為早期大腸癌的臨床診斷價值仍不高。已有大量統(tǒng)計資料表明:大腸癌患者的血清CEA水平與Dukes分期呈正相關，隨著患者Duke分期的早晚遞增其血清CEA陽性率逐漸增加。目前對大腸癌患者血清CEA水平的檢測主要用來判斷預后和復發(fā)。王貽軍等[19]報道了49例晚期大腸癌患者CEA水平與晚期結直腸癌姑息化療療效之間存在一定的關系，對晚期大腸癌姑息化療后的效果評價，檢測血清CEA水平有相應的臨床意義，但由于病例數(shù)較少，結論值得進一步探討。

本組60例結直腸癌患者，化療前有14例<5μg/L，為陰性，共有46例≥5μg/L；經(jīng)新輔助化療1個療程后，14例陰性患者中有7例CEA值升高，但均未超過5μg/L，化療前46例CEA陽性的患者，CEA值在5.27～345.02μg/L，術前進行復查，有38例(82.61%)患者有不同程度的下降，下降幅度1.2～124μg/L不等，其中下降超過50%的患者有24例(52.17%)，占下降患者中63.16%，14例(30.44%)下降幅度小于50%，8例(17.39%)較化療前有所升高，升高幅度在1.67～10.62μg/L。進一步對升高的8例患者的臨床資料進行整理分析發(fā)現(xiàn)：較化療前相比，其腫瘤大小沒有明顯變化，甚至有所增大。任峰等[6]研究發(fā)現(xiàn)術前化療可以使結直腸癌組織細胞增殖降低，凋亡指數(shù)增加。我們認為：8例血清CEA值升高患者可能與化療藥物的耐藥性或敏感性不高有關。通過對60例結直腸癌患者新輔助化療前后血清CEA值進行配對t檢驗(P<0.05)，兩組數(shù)據(jù)之間存在統(tǒng)計學差異，具有統(tǒng)計學意義。新輔助化療可以降低結直腸癌患者血清CEA水平，進而控制結直腸癌的發(fā)生和發(fā)展。但化療前血清CEA陰性的14例患者中有7例也有不同程度的升高，因此我們推斷：新輔助化療是否可以降低正常人的血清CEA水平值得今后進一步研究考證。

3.3 新輔助化療對大腸癌患者生存率的影響 近年來以手術治療為主，輔以術后化療的治療方法仍是治療大腸癌的主要手段。有報道表明DukesA期的大腸癌患者術后5年生存率接近90%；分開來講，結腸癌根治術后5年生存率約在70%上下，直腸癌約為60%左右。由于大部分患者就診時已處于C期或D期，預后較差[20,21]。英國醫(yī)學協(xié)會大腸癌化療研究組的研究結果顯示：在根治性手術加術后規(guī)律化療的基礎上輔以術前化療，能使進展期大腸癌患者的生存率得到顯著提高[22,23]。Mehta等[24]展開了一項Ⅱ期臨床研究，對接受術前化療的患者并沒有延長手術住院時間，病患經(jīng)濟負擔沒有增加，臨床療效肯定。Uzcudun等[25]展開的相應臨床研究也證實了上述觀點，患者生存期得到較大獲益。

雖然新輔助化療對大腸癌患者的臨床預后有了重大進展，但有一組臨床實驗顯示：對于可切除的大腸癌伴有肝轉移的患者，新輔助化療后其生存率沒有明顯改變；但分層統(tǒng)計顯示：行新輔助化療并腫瘤病灶反應穩(wěn)定的患者5年生存率高達85%，明顯高于未行新輔助化療的患者[26]。也有學者認為對進展期的大腸癌患者5年生存率低于10%，可考慮是否放棄手術治療[27]。兩種結果截然相反，結論值得商榷。亦有研究與本組研究結論相近：新輔助化療可使部分不可Ⅰ期切除的腫瘤病灶轉變?yōu)榭汕谐齕28]。

本組60例大腸癌患者，新輔助化療治療大腸癌患者1年、2年、3年累積生存率為93.3%，86.5%與77.8%，與國內外報道的水平相當或略高。我們分別按性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤大小、化療前血清CEA值、病理分期、分化程度、有無合并癥等臨床特征，分析各臨床亞組與患者預后的關系，我們的結果是：年齡組：23例<60歲的患者1年、2年、3年累積生存率為100%，100%與95.7%，≥60歲患者分別為89.2%，78.4%與67.6%，兩組比較P<0.05；性別組：男性患者1年、2年、3年累積生存率為90.6%，81.3%與68.8%，女性為96.4%，92.9%與89.3%，兩組比較P<0.05；腫瘤直徑大小組：直徑≤3.0cm 1年、2年、3年累積生存率為96.0%，92.0%與88.0%，3.1～4.9cm為95.5%，86.3%與81.8%，≥5.0cm為84.6%，76.9%與53.8%，<5.0cm與≥5.0cm比較P<0.05；不同位置組：結腸癌1年、2年、3年累積生存率為100%，95.8%與83.3%，直腸癌為88.9%，80.6%與69.4%，兩組比較P<0.05；不同病理分期：B期1年、2年、3年累積生存率為100%，96.9%與93.8%，C期為85.7%，75.0%與60.7%，兩組比較P<0.05；不同病理分型：高分化腺癌1年、2年、3年累積生存率為96.7%，93.3%與90%，中分化腺癌為95.2%，85.7%與76.2%，低分化腺癌為77.8%，66.7%與44.4%，兩兩比較P<0.05；化療前CEA水平：化療前CEA陰性的患者1年、2年、3年累積生存率為92.8%，95.7%與78.6%，化療前CEA陽性為93.5%，86.9%與78.3%，兩組比較P>0.05；有無合并其他疾?。簾o合并其他疾病的患者1年、2年、3年累積生存率為100%，92.9%與85.7%，合并有其他疾病的為91.3%，86.9%與78.2%，兩組比較P<0.05。在我們的結果中，雖然性別組新輔助化療后1年、2年、3年累積生存率差異有統(tǒng)計學意義，但將不同的性別組在相同的年齡段、腫瘤位置、腫瘤直徑等相同的條件下進一步分析，由于病例數(shù)太少，改組就沒有臨床意義。綜上所述，我們得出結論：新輔助化療治療大腸癌患者1年、2年、3年累積生存率與患者年齡、腫瘤位置、腫瘤直徑、腫瘤分期、分化程度及有無合并癥等有密切相關，與術前CEA值無明顯相關，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。秦海霞等[29]對56例≥75歲的高齡大腸癌患者行手術加術后化療研究結果顯示：1年、2年、3年生存率分別為83.3%，68.3%與55.4%，與本組≥60歲患者的1年、2年、3累積生存率相比低很多，體現(xiàn)了術前化療的優(yōu)越性。但也有研究顯示新輔助化療并不能提高無瘤生存率及延長總生存期[30]。秦海霞等[31]另外一組單因素研究顯示：DukersA期1年、3年、5年生存率為100%，75%與37.5%，DukersB期為100%，79.16%與64.57%，DukersC期為97.16%，70.55%與56.05%,明顯低于本組患者，高、中、低分化腺癌的生存率亦低于本組；我們可以認為，新輔助化療在提高短期生存率方面使大腸癌患者獲益。有研究證明新輔助化療能夠使結直腸癌患者獲得較理想的生活質量及長期生存[32]。但由于本組研究隨訪時間較短，加之患者術后給予常規(guī)輔助化療，因此不能有效地反應新輔助化療對患者長期生存的臨床作用，這一點可能需要新的評價方法來驗證。

3.4 新輔助化療并發(fā)癥的分析 常規(guī)化療藥物在治療結直腸癌的過程中，藥物副作用不可避免，但因個體差異其表現(xiàn)不盡相同，本組研究的60例大腸癌患者中，化療副損傷表現(xiàn)為：發(fā)熱4例(6.67%)，惡心、嘔吐22例(36.67%)，白細胞降低18例(30%)，皮膚瘙癢2例(3.33%)，輕微脫發(fā)3例(5%)，皮膚潮紅1例(1.67%)，血壓升高9例(15%)，未出現(xiàn)腸穿孔、感覺神經(jīng)異常及手足綜合癥等。孫秀梅等[33]一組研究顯示：78例新輔助化療大腸癌患者兩周期后，白細胞減少的發(fā)生率為20.51%，血小板減少率為3.85%，惡心嘔吐的發(fā)生率為32.05%，腹瀉的發(fā)生率為25.64%，其結果與本組相比相關不良反應發(fā)生率相當，給予相應對癥處理后，短時間內均有明顯改善。本組研究中血壓升高的病例占15%，可能是由于患者的基礎疾病在新輔助化療過程中病情反復引起。

綜上所述，結直腸癌患者給予術前化療可以有效降低患者血清CEA水平，并發(fā)癥較少且輕微，表現(xiàn)出良好的臨床療效。同時本研究也為今后的腫瘤學研究提供了可信的實驗室數(shù)據(jù)；但大腸癌患者預后的影響因素較復雜，要確定哪些為獨立的影響因素及最重要的影響因素，還需要大樣本多中心的臨床對照研究。確定術前化療患者的長期生存狀況及該方法的優(yōu)勢，仍需長時間的臨床觀察及隨訪。

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