艾碧　陳麗梅　方科

【摘要】 目的：評(píng)價(jià)多西他賽聯(lián)合替吉奧與奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧在晚期胃癌中的療效和安全性。方法：回顧分析并比較本院2012年1月-2015年1月54例經(jīng)病理確診的晚期胃癌患者分別應(yīng)用多西他賽聯(lián)合替吉奧與奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案的療效和安全性，TS組28例應(yīng)用多西他賽聯(lián)合替吉奧方案，OS組26例應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案，比較兩組患者的疾病緩解率、疾病控制率和中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（median progression-free surviva，PFS），同時(shí)比較兩組化療過(guò)程中的Ⅲ度和Ⅳ度不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果：TS組和OS組的疾病緩解率分別為57.14%和61.54%（P=0.745），疾病控制率分別為85.71%和84.62%（P=0.910），mPFS分別為7.8個(gè)月和8.4個(gè)月（P=0.531）；兩組Ⅲ度和Ⅳ度不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為14.29%和19.23%（P=0.626），比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：TS方案和OS方案均是胃癌有效的一線化療方案，不良反應(yīng)可耐受，療效和不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，臨床上均可推薦使用。

【關(guān)鍵詞】 胃癌； 替吉奧； 多西他賽； 奧沙利鉑

Analysis of Efficacy of Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium Capsule Combined with Docetaxel and Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium Capsule with Oxaliplatin in Fist Line Treatment for Advanced Gastric Cancer/AI Bi，CHEN Limei，F(xiàn)ANG Ke.//Medical Innovation of China，2017，14（32）：050-053

【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and safety of tegafur gimeracil oteracil potassium capsule combined with docetaxel and tegafur gimeracil oteracil potassium capsule combined with oxaliplatin in fist line treatment with advanced gastric cancer.Method：Retrospective analysis and comparison of the efficacy and safety of the two chemotherapy regimens in 54 advanced gastric cancer patients，who were pathological diagnosed in our hospital from January 2012 to January 2015.28 cases in TS group treated with tegafur gimeracil oteracil potassium capsule and docetaxel，26 cases in OS group treated with tegafur gimeracil oteracil potassium capsule combined with oxaliplatin.The disease remission rate，control disease rate，mPFS and the incidence of Ⅲ and Ⅳ stage adverse effects in the two groups were compared.Result：In TS and OS group，the disease remission rate were 57.14% and 61.54% （P=0.745），the control rate of disease were 85.71% and 84.62% （P=0.910），mPFS were 7.8 months and 8.4 months（P=0.531）；the incidence of adverse reactions of Ⅲ stage and Ⅳ stage in the two groups were 14.29% and 19.23%（P=0.626），there were no significant difference between the two groups（P>0.05）.Conclusion：TS and OS regimens are effective and safe fist-line chemotherapy for advanced gastric cancer，adverse reactions can be tolerated，their are no significant differences in efficacy and adverse reactions.They are recommended in clinical practice.

【Key words】 Gastric cancer； Tegafur gimeracil oteracil potassium capsule； Paclitaxel； Oxaliplatin

First-authors address：Yingtan Peoples Hospital，Yingtan 335000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.32.012

在世界范圍內(nèi)，癌癥相關(guān)死亡率中，胃癌排在第二位[1]。胃癌早期癥狀不明顯，加之患者就診意識(shí)不強(qiáng)，大部分患者確診時(shí)已屬于進(jìn)展期，其中大部分已有轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，嚴(yán)重影響了胃癌患者的預(yù)后。特別是晚期不可手術(shù)和復(fù)發(fā)的患者，5年生存率<5%[2]。晚期胃癌的主要治療方法仍然是化療，可以明顯延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量[3]。一線化療可供選擇的方案較多，主要的有效藥物有鉑類：順鉑和奧沙利鉑；紫杉類：紫杉醇和多西紫杉醇；氟尿嘧啶類：5-FU、卡培他濱和替吉奧；蒽環(huán)類和伊立替康等[4]。單藥有效率低，目前臨床常用的方案為兩藥聯(lián)合方案，三藥聯(lián)合方案較兩藥聯(lián)合方案有效率高[5]，但由于不良反應(yīng)較大，中國(guó)人群耐受性差[6]，國(guó)內(nèi)少用，歐洲應(yīng)用較為廣泛[7]。5-FU類藥物是晚期胃癌的基礎(chǔ)用藥[8]，替吉奧是20世紀(jì)90年代由日本大鵬藥品研發(fā)的口服5-FU前體藥物，已稱為日本胃癌治療的一線用藥[9]。在SPIRITS試驗(yàn)中確立了順鉑聯(lián)合替吉奧可以作為晚期胃癌的一線化療方案[10]，中位生存時(shí)間為13.0個(gè)月，顯著優(yōu)于替吉奧單藥的11.0個(gè)月。奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，不良反應(yīng)較順鉑小，在胃癌中可替代順鉑[11]。多西他賽也是胃癌中的有效藥物，單藥的有效率為20%～28%[12]，在日本的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示多西他賽每周方案聯(lián)合小劑量替吉奧有效率達(dá)到52.3%，中位生存時(shí)間16.0個(gè)月，超過(guò)了以往的晚期胃癌的一線化療方案[13]。本文回顧分析本院2012年1月-2015年1月，54例經(jīng)病理確診的晚期胃癌患者應(yīng)用多西他賽聯(lián)合替吉奧與奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析本院2011年1月-2015年1月，54例經(jīng)病理確診的晚期胃癌患者分別應(yīng)用多西他賽聯(lián)合替吉奧與奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案，化療前ECOG評(píng)分0～2分，化療前檢查符合以下標(biāo)準(zhǔn)，（1）血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：中性粒細(xì)胞>2.0×109/L，血小板>100×109/L，血紅蛋白>90 g/L；（2）腎功能標(biāo)準(zhǔn)：血清肌酐<1.5 mg/dL，肌酐清除率>50 mL/min；

（3）肝功能標(biāo)準(zhǔn)：總膽紅素<2.0 mg/dL，轉(zhuǎn)氨酶<100 U/L；（4）無(wú)腦轉(zhuǎn)移：因傳統(tǒng)化療藥物難以通過(guò)血腦屏障，故腦轉(zhuǎn)移患者未納入本研究；（5）預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3月；（6）有可測(cè)量病灶評(píng)估療效，可測(cè)量病灶包括左鎖骨上、腹膜后和腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝、肺、骨、腎上腺轉(zhuǎn)移病灶；（7）無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者。多西他賽聯(lián)合替吉奧組為TS組28例，年齡38～75歲，中位年齡62歲；奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧組為OS組26例，年齡42～75歲，中位年齡64歲。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 方法 （1）TS組應(yīng)用多西他賽聯(lián)合替吉奧方案：多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120543）60 mg/m2，第1、8天+替吉奧（魯南制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080802）40 mg/m2，口服，2次/d，替吉奧口服第1～14天，3周為1周期。每2周期后復(fù)查影像學(xué)檢查評(píng)估療效。（2）OS組應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案：奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337）130 mg/m2，第1天+替吉奧（魯南制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，）40 mg/m2，口服，2次/d，替吉奧口服第1～14天，3周為1周期。每2周期后復(fù)查影像學(xué)檢查評(píng)估療效。TS方案化療前后均給予了地塞米松8 mg，2次/d，共3 d，口服預(yù)處理未出現(xiàn)明顯水鈉潴留和過(guò)敏患者。OS方案化療當(dāng)天給予水化，液體3000 mL以上。兩組化療期間均給予了質(zhì)子泵抑制劑和5-HT3受體阻滯劑止吐治療。

1.3 療效和不良反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 所有患者每2周期復(fù)查影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)志物評(píng)估療效，實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照RECIST 1.1版的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。不良反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照NCICTC 3.0的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，分為完全緩解（Complete Response，CR），部分緩解（Partial Response，PR），疾病穩(wěn)定（Stable Disease，SD），疾病進(jìn)展（Progressive Disease，PD）。疾病緩解率=（CR+PR）/N，疾病控制率=（CR+PR+SD）/N。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)。中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（median progression-free surviva，PFS）為生存資料，采用Kaplan-Meier法、Log Rank檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一線化療后的近期療效比較 化療后，兩組的疾病緩解率、疾病控制率、生存資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.2 兩組不良反應(yīng)情況比較 兩組患者應(yīng)用TS和OS方案4～6周期過(guò)程中的不良反應(yīng)包括食欲下降，白細(xì)胞下降、手足綜合征、脫發(fā)、嘔吐、疲勞、血小板減少、貧血、肝功能損害、腹瀉、水鈉潴留和腎功能損害，其中發(fā)生Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)的有白細(xì)胞減少、血小板減少、周圍神經(jīng)損害、皮膚損害和惡心嘔吐，見(jiàn)表3。TS組Ⅲ和Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%（4/28），OS組的Ⅲ和Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率為19.23%（5/26），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.237，P=0.626）。

3 討論

以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案一直以來(lái)是晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，其衍生藥物如卡培他濱和替吉奧也在臨床上廣為應(yīng)用，因其口服給藥，用藥方便。在亞洲國(guó)家，特別是日本，S-1和替吉奧則更常用于胃腸道腫瘤中。在SPIRITS試驗(yàn)中確立了順鉑聯(lián)合替吉奧可以作為晚期胃癌的一線化療方案，中位生存時(shí)間為13.0個(gè)月，顯著優(yōu)于替吉奧單藥的11.0個(gè)月[10]。在與卡培他濱對(duì)比的一片Meta分析顯示，替吉奧療效并不比卡培他濱高，但手足綜合征發(fā)生率明顯減低[14]。在中國(guó)人群中的Meta分析顯示替吉奧較5-FU可以顯著提高客觀緩解率和疾病控制率，但未顯示出總生存優(yōu)勢(shì)；在不良反應(yīng)方面，增加了血液系統(tǒng)不良事件級(jí)腹瀉的發(fā)生率，而降低了惡心嘔吐發(fā)生率，生存時(shí)間方面不劣于5-FU[15]。

多西紫杉醇是紫衫類藥物，其血液學(xué)、心臟毒性和過(guò)敏等副作用較紫杉醇低，以往多用于胃癌的二線化療。因其療效好、不良反應(yīng)低，近些年也用于晚期胃癌的一線化療[16]。V325研究顯示多西他賽聯(lián)合5-FU較單用5-FU中位生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)[17]。

在歐美國(guó)家ECF方案是標(biāo)準(zhǔn)的晚期胃癌一線化療方案[18]，順鉑的消化道不良反應(yīng)和腎毒性較重，加之吡柔比星的心臟毒性的限制，并且ECF方案患者生活質(zhì)量較TCF方案差[19]，故在中國(guó)人群中ECF已很少應(yīng)用。

本文比較了多西他賽和奧沙利鉑分別聯(lián)合替吉奧在晚期胃癌中的療效和不良反應(yīng)，從結(jié)果來(lái)看有效率無(wú)明顯差異：TS組疾病緩解率為55.14%，疾病控制率為85.71%，中位PFS為7.8個(gè)月；OS組疾病緩解率為61.54%，疾病控制率為84.62%，中位PFS為8.4個(gè)月。兩組的疾病緩解率、疾病空置率及中位PFS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本文兩組的中位PFS較SPIRITS試驗(yàn)中順鉑聯(lián)合S-1方案中的6個(gè)月略高，可以說(shuō)這兩個(gè)方案是有效的化療方案。在本文中兩個(gè)兩藥聯(lián)合方案與國(guó)內(nèi)研究中報(bào)道的多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧的三藥方案的中位PFS 7.0個(gè)月相當(dāng)，因兩藥方案患者耐受性較好，更值得臨床推廣[20]。從不良反應(yīng)來(lái)講，TS和OS方案主要為血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、手足綜合征和神經(jīng)毒性，其中OS方案在消化道反應(yīng)和周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率較高。兩組Ⅲ和Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），耐受性較好。endprint

綜上所述，TS方案和OS方案均是胃癌有效的一線化療方案，不良反應(yīng)可耐受，療效和不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，臨床上均可推薦使用。

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（收稿日期：2017-07-21） （本文編輯：周亞杰）endprint