梅陽陽 付長龍

(福建衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院護理系，福建 福州 350101)

骨性關(guān)節(jié)炎(OA)具有很高的致殘率〔1〕，發(fā)病機制十分復(fù)雜。現(xiàn)代研究認為其主要病理特征表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨進行性退行和繼發(fā)性骨贅代償增生〔2,3〕。OA屬于中醫(yī)痹癥、骨痹的范疇，目前中醫(yī)普遍認為其發(fā)病機制以肝腎虧虛為根本，風(fēng)寒濕邪閉阻氣血經(jīng)絡(luò)為誘因。故益肝腎、祛風(fēng)濕作為治療OA的根本法則〔4〕。補腎壯筋湯尤其對中老年人以肝腎日漸虧虛、外感風(fēng)寒濕邪引起的痿癥、痹癥療效顯著。近年來，補腎壯筋湯被廣泛應(yīng)用于骨傷科疾病的防治，療效突出〔5,6〕，尤其在治療OA方面〔7～10〕。鑒于目前補腎壯筋湯治療OA的療效機制尚未完全闡明，本文就其可能機制進行探討。

1 抑制軟骨細胞凋亡

通常情況下，軟骨細胞的分裂增殖和凋亡處于動態(tài)平衡狀態(tài)，以使關(guān)節(jié)軟骨在總體上保障其細胞數(shù)量及形態(tài)和功能的穩(wěn)定。軟骨細胞凋亡是引起OA發(fā)生發(fā)展的重要分子事件，軟骨細胞過度凋亡可引起關(guān)節(jié)軟骨破壞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨變薄，使軟骨下骨及軟骨間的分子連接遭到破壞，軟骨下骨再吸收顯著，直接加速軟骨退變，最終發(fā)展成膝關(guān)節(jié)OA。因此，通過抑制軟骨細胞凋亡，則可能是防治OA關(guān)鍵途徑之一〔11,12〕。一氧化氮(NO)途徑是參與炎癥介導(dǎo)的軟骨細胞凋亡信號重要通路之一，其可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)過程，導(dǎo)致軟骨細胞及其基質(zhì)水解，最終引起軟骨細胞凋亡〔13,14〕。潘浩等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)補腎壯筋湯可顯著降低膝OA兔模型中血清和關(guān)節(jié)液NO的濃度，從而減少軟骨細胞凋亡。李西海等〔16〕則認為補腎壯筋湯可能通過作用于G蛋白耦聯(lián)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)實現(xiàn)調(diào)控軟骨細胞及軟骨下骨細胞的凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。

2 清除氧自由基

氧自由基可通過對軟骨細胞和軟骨基質(zhì)造成直接損失而造成關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退變。研究表明,氧自由基可抑制軟骨基質(zhì)蛋白多糖的含量,促進基質(zhì)內(nèi)蛋白多糖和膠原的降解,造成軟骨細胞的大量減少從而阻礙了關(guān)節(jié)軟骨的正常修復(fù)過程，引起軟骨細胞的凋亡，促使關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退變〔17〕。其中，超氧化物歧化酶(SOD)作為超氧陰離子的清除劑，具有間接保護軟骨細胞的作用，即減少氧自由基的氧化分解作用，在影響關(guān)節(jié)軟骨代謝與功能中扮演重要角色。而過氧化脂(LPO)是體內(nèi)細胞膜性結(jié)構(gòu)中的多價不飽和脂肪酸受到氧自由基的作用生成的脂質(zhì)過氧化，可間接反映氧自由基的含量變化。姚嘯生等〔18〕研究表明，補腎壯筋湯可通過上調(diào)兔血液中SOD含量、下調(diào)LPO的含量發(fā)揮抗氧化作用，結(jié)果表明其具有抗脂質(zhì)過氧化，提高抗氧化酶活性，保護軟骨細胞免于自由基損害，延緩關(guān)節(jié)軟骨退變，促進關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的作用。

3 抗異常應(yīng)力水平提高

個體軟骨細胞的形態(tài)及功能改變，隨著數(shù)量及時間的積累，最終會引起整個關(guān)節(jié)軟骨功能缺失，而異常力學(xué)刺激是影響軟骨細胞功能關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子之一。研究表明，關(guān)節(jié)軟骨的損傷往往是受力點的軟骨細胞承受長時間的異常壓力和創(chuàng)傷所致，因而，重復(fù)的過度承受壓力可能是OA發(fā)病和進展的關(guān)鍵因素之一〔19〕。關(guān)節(jié)部位的異常機械負荷會在一定程度引起軟骨細胞凋亡和軟骨組織破壞，其可能機制為異常機械壓直接誘導(dǎo)軟骨細胞釋放白細胞介素(IL)-1β和NO，而IL-1β可誘導(dǎo)軟骨細胞釋放Ca2+,造成膜電位異常，引起細胞凋亡〔20,21〕。周國順等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)，補腎壯筋湯含藥血清組較空白培養(yǎng)基組，軟骨細胞抗異常應(yīng)力水平明顯提高，具有較低的凋亡率，進而提示補腎壯筋湯具有保護軟骨細胞，延緩其凋亡作用，并推測其可能通過抑制軟骨細胞釋放NO和IL-1，來延緩異常應(yīng)力下的軟骨細胞凋亡。

4 降低炎性因子水平表達

致炎性細胞因子在OA的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中影響頗大，其可直接破壞OA軟骨細胞生物膜的完整性，從而進一步促進軟骨細胞釋放基質(zhì)降解酶，誘導(dǎo)細胞肥大和加速凋亡，從而造成關(guān)節(jié)軟骨的惡性退變〔23,24〕。相關(guān)研究〔25〕發(fā)現(xiàn)補腎壯筋湯可通過降低膝OA患者血清中IL-6的含量，改善膝骨關(guān)節(jié)患者的臨床癥狀。另有研究發(fā)現(xiàn)〔26〕，補腎壯筋湯能有效降低關(guān)節(jié)液中IL-1β、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-3的含量，增強關(guān)節(jié)液中透明質(zhì)酸(HA)的含量，從而抑制炎癥反應(yīng)，延緩OA的軟骨退變。

5 抑制滑膜炎癥

滑膜的炎性介入可加速滑膜自身濕潤和潤滑關(guān)節(jié)的作用逐步喪失，同時進一步加速軟骨退變并產(chǎn)生臨床一系列癥狀〔27〕?；ぱ装Y的主要病理表現(xiàn)為間質(zhì)層炎癥細胞浸潤和新生血管形成，滑膜組織襯里層增厚，因此抑制滑膜炎癥及增生，對防止OA的形成與發(fā)展起著非常重要的作用〔28〕。腫瘤壞死因子(TNF)-α不僅參與對軟骨細胞的損害，抑制蛋白聚糖的合成，促進軟骨基質(zhì)降解，同時也直接參與滑膜炎癥反應(yīng)〔29〕。研究證實〔25,26〕，補腎壯筋湯可顯著降低TNF-α的水平表達，從而提示，通過抑制滑膜炎癥以延緩對軟骨細胞退變可能是補腎壯筋湯治療OA的一條潛在途徑。

6 促進軟骨細胞增殖

軟骨細胞和軟骨基質(zhì)作為關(guān)節(jié)軟骨主要組成成分，軟骨細胞可以感受關(guān)節(jié)內(nèi)微環(huán)境的變化而做出應(yīng)答，維持細胞外基質(zhì)分解和合成的穩(wěn)態(tài)，確保內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定〔30〕。軟骨細胞以有絲分裂的方式進行增殖。其分裂增殖能力對關(guān)節(jié)軟骨的形成、維持新陳代謝平衡及促進損傷修復(fù)有重要的調(diào)控作用〔31,32〕。增殖細胞核抗原(PCNA)作為一類存在于細胞周期G1至S期的核內(nèi)蛋白，直接參與S期的DNA復(fù)制，故其表達含量的變化是衡量細胞增殖的重要標志〔33〕。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)〔34〕，補腎壯筋湯可通過上調(diào)PCNA的表達，促進軟骨細胞的增殖，延緩關(guān)節(jié)軟骨細胞退變。

綜上，補腎壯筋湯作為治療OA的名方，組方以熟地黃、山茱萸為君藥，發(fā)揮補肝益腎、填精補髓之效；續(xù)斷、杜斷、五加皮補益肝腎、強筋壯骨、祛風(fēng)除濕為臣藥；佐以當歸補血行血、茯苓健脾和胃兼具化痰除濕、白芍斂陰和營、青皮行氣疏肝；牛膝作為經(jīng)典引經(jīng)藥，引藥下行而兼具補益肝腎、強筋壯骨、通經(jīng)活絡(luò)之功。諸藥合用共奏其功，符合OA的治療法則。同時關(guān)于補腎壯骨湯在治療OA方面的動物實驗有待豐富，尤其從分子生化、蛋白基因、生物力學(xué)及形態(tài)學(xué)角度進行進一步深層次探究，以期為補腎壯骨湯治療OA的發(fā)病機制提供更為直觀、效價更高的實驗依據(jù)；臨床實驗中應(yīng)積極開展多中心，大樣本，隨機雙盲的對照試驗，以更加科學(xué)地促進補腎壯骨湯在治療OA成果的進一步推廣；重視從組方萃取、藥效分析、藥理作用等多角度進一步研發(fā)補腎壯骨湯中的活性有效成分，從而闡明其確切治療機制，最終發(fā)揮該組方的多靶點、多功效的治療作用。

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