劉國浩，楊娜，呂貴文，范國光

（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放射科，遼寧 沈陽 110001；2.吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院 超聲科，吉林 吉林 132013）

特發(fā)性全面性癲癇（idiopathic generalized epilepsy，IGE）是癲癇中具有相似臨床特征的幾個常見類型的統(tǒng)稱。特發(fā)性是指其除遺傳易感性外無明確病因；全面性是指其非局灶性發(fā)作的特點。IGE公認(rèn)的亞型包括：全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作（generalized tonic-clonic seizures，GTCS）、青少年肌陣攣性癲癇（juvenile myoclonic epilepsy，JME）、兒童失神癲癇（childhood absence epilepsy，CAE）及青少年失神性癲癇（juvenile absence epilepsy，JAE）等。國際抗癲癇聯(lián)盟（international league against epilepsy，ILAE）在2010年版的癲癇分類標(biāo)準(zhǔn)中，強(qiáng)調(diào)了影像學(xué)在癲癇分類診斷中的重要作用[1-2]。

1 研究IGE常用的MRI技術(shù)

目前，用于研究IGE灰質(zhì)和白質(zhì)結(jié)構(gòu)的MRI技術(shù)包括基于體素的形態(tài)測量法（voxel-based morphometry，VBM）、磁共振擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）及由DTI技術(shù)發(fā)展和延伸而來的磁共振擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）等[3-5]。VBM是一種形態(tài)學(xué)測量方法，以自動全面分析的方式測量腦灰質(zhì)的體積和成分，以體素為基本單位的特點可以發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化。DTI是一種非侵入性的神經(jīng)成像技術(shù)，可以通過檢測水分子擴(kuò)散的大小和方向來描述腦白質(zhì)纖維束的走行。DKI能夠檢測水分子非高斯方向的運(yùn)動，對于腦組織微結(jié)構(gòu)的改變更加敏感。靜息態(tài)功能磁共振（resting-functional magnetic resonance imaging，Rs-fMRI）是目前比較常用的研究腦功能連接改變的MRI技術(shù)[6]。Rs-fMRI是指受試者安靜平臥，避免進(jìn)行有意識的思維活動，以及不能進(jìn)入睡眠狀態(tài)時的功能磁共振成像。Rs-fMRI常用數(shù)據(jù)分析方法包括：①靜息態(tài)腦活動分析法，如低頻波動振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、分?jǐn)?shù)低頻波動振幅法（fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF），ALFF和 fALFF主要通過測量局部腦區(qū)活動強(qiáng)度，尋找對應(yīng)不同腦功能的具體腦區(qū)，即從功能分化的角度進(jìn)行研究，此外還有局部一致性方法（regional homogeneity，ReHo），ReHo顯示不同局部腦區(qū)的功能同步強(qiáng)度相關(guān)性[7-9]。②功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）分析法：感興趣區(qū)分析（region of interest，ROI）的時間序列相關(guān)算法和獨(dú)立成分分析法（independent component analysis，ICA），F(xiàn)C是基于腦功能活動的由多個不同腦區(qū)協(xié)同作用完成的功能整合來研究大腦活動的特點[10]。③網(wǎng)絡(luò)分析法：小世界網(wǎng)絡(luò)分析法、時間聚類分析法（temporal clustering analysis，TCA），以及網(wǎng)絡(luò)圖分析法等。

2 IGE相關(guān)的解剖結(jié)構(gòu)及其生理特點

丘腦是皮層及皮層下投射系統(tǒng)連接轉(zhuǎn)換的重要中繼結(jié)構(gòu)[11]。丘腦特定的中繼核團(tuán)做為關(guān)鍵節(jié)點將來源于邊緣系統(tǒng)、小腦及基底節(jié)等結(jié)構(gòu)不同傳入神經(jīng)的信息整合處理后傳遞到相應(yīng)的大腦皮層，因而推測其可以調(diào)節(jié)并控制癇性發(fā)作的易化、傳播及擴(kuò)散。DA SILVA BRAGA等[12]記錄到額葉皮層刺激誘發(fā)棘波現(xiàn)象，棘慢波放電的主要解剖來源是前扣帶皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)額葉。丘腦、額葉2個區(qū)域可能在癲癇樣活動的點燃或傳播中起重要的作用。癇性發(fā)作過程的意識喪失可能是丘腦高灌注及額頂聯(lián)合皮層反向灌注共同作用的結(jié)果[13]。推測丘腦-皮質(zhì)環(huán)路功能障礙與IGE的發(fā)生關(guān)系密切。

豆?fàn)詈税l(fā)送和接收來自丘腦、蒼白球及運(yùn)動皮質(zhì)的信息，作為基底前腦一部分的蒼白球接受同側(cè)新紋狀體、丘腦及大腦皮層來的纖維。由蒼白球發(fā)出的投射纖維有蒼白球-丘腦束以及連接丘腦底核、紅核及黑質(zhì)的神經(jīng)纖維束。作為錐體外系的重要組成部分，新舊紋狀體的功能參與肢體的肌張力姿勢反射?；咨窠?jīng)節(jié)的作用不僅體現(xiàn)在運(yùn)動控制上，而且也在更高的認(rèn)知功能如強(qiáng)化學(xué)習(xí)和程序記憶中起重要作用。對基底神經(jīng)節(jié)、大腦皮質(zhì)及丘腦之間連接的解剖研究已經(jīng)證明這些皮層下結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)區(qū)通過獨(dú)立的平行環(huán)路互連[14]。

小腦參與運(yùn)動控制的調(diào)節(jié)，在運(yùn)動皮層及其他運(yùn)動相關(guān)皮層與小腦間存在多條神經(jīng)通路，并與丘腦和大腦皮質(zhì)存在廣泛的聯(lián)系，小腦接受許多來自感覺系統(tǒng)、大腦和脊髓等其他區(qū)域的神經(jīng)傳入，這些傳入進(jìn)行整合從而對運(yùn)動進(jìn)行微調(diào)，該功能的損傷不會導(dǎo)致癱瘓，但對精細(xì)運(yùn)動、平衡及姿勢維持等功能帶來影響。長期慢性癲癇可以引起主要累及小腦前葉或后葉的皮質(zhì)萎縮，這種結(jié)構(gòu)改變伴有Purkinje’s細(xì)胞數(shù)量的減少，部分治療癲癇藥物也能導(dǎo)致Purkinje’s細(xì)胞的損失。由于Purkinje’s細(xì)胞是小腦皮層中能起抑制作用且唯一的傳出神經(jīng)元，這種數(shù)量上的減少和損失將在一定程度上削弱其抑制功能的發(fā)揮。因此，丘腦與小腦功能連接的減弱可能是這種抑制性神經(jīng)元減少所造成的。小腦結(jié)構(gòu)的改變可能會導(dǎo)致小腦功能改變。由此推測，浦肯野細(xì)胞的數(shù)量減少將導(dǎo)致小腦與丘腦的功能連接相應(yīng)減少，丘腦的抑制作用在一定程度上減弱。在缺乏足夠抑制作用的情況下，丘腦皮層網(wǎng)絡(luò)間的連接增強(qiáng)，這種丘腦抑制作用的減弱可能會導(dǎo)致大腦皮質(zhì)產(chǎn)生正?；顒幼罱K成為癲癇放電。正常人的丘腦與小腦的功能連接是正常的，丘腦抑制作用能阻止正常周期性腦電活動模式轉(zhuǎn)變成癲癇。既往多種動物模型證實，采用小腦刺激可以在一定程度上控制某些癲癇發(fā)作，也間接證明小腦輸出神經(jīng)元活動具有抑制作用[15-16]。

3 結(jié)構(gòu)磁共振在IGE中的研究

DU等[17]發(fā)現(xiàn)IGE患者顱腦結(jié)構(gòu)中體積縮小的腦區(qū)包括左側(cè)殼核、丘腦及雙側(cè)蒼白球。KELLER等[18]在JME患者中也發(fā)現(xiàn)雙側(cè)殼核體積下降。KIM等[19]發(fā)現(xiàn)JME患者雙側(cè)上額葉皮質(zhì)體積增大，包括雙側(cè)額上回和雙側(cè)中央前回。有關(guān)JME的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)中央前回和前扣帶回灰質(zhì)體積增大，而雙側(cè)丘腦灰質(zhì)體積減小[20]?；贛RI皮層厚度的研究發(fā)現(xiàn)，GTCS中丘腦和額中央頂區(qū)的萎縮具有相關(guān)性，可能表明在丘腦-額頂中央?yún)^(qū)存在皮層網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)[21]。后中線區(qū)的楔前葉皮層不僅與丘腦-額葉皮層網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的全面癲癇放電強(qiáng)烈相關(guān)，而且在促進(jìn)丘腦-皮質(zhì)環(huán)路內(nèi)的癲癇活動中發(fā)揮關(guān)鍵作用[22]。TONDELLI等[23]對24例JAE患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，JAE患者雙側(cè)額葉、前扣帶及右中顳葉的灰質(zhì)體積減小。這些研究表明，即使IGE亞型不同，成像技術(shù)和研究方法有差異，患者丘腦-皮層網(wǎng)絡(luò)的異常連接可能是相似的。

KIM等[24]針對JME亦發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額葉中上部、放射冠前部和上部，以及胼胝體膝部和體部的各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）降低和平均彌散率（mean diffusion，MD）值升高。放射冠前部和上部是投射纖維，與內(nèi)囊前、后肢一起，構(gòu)成丘腦輻射的前部和上部，丘腦前輻射（anterior thalamic radiation，ATR）是背側(cè)丘腦內(nèi)的神經(jīng)核團(tuán)背內(nèi)側(cè)核及前核經(jīng)內(nèi)囊前肢投射到額葉、扣帶回皮質(zhì)的神經(jīng)纖維束，如果發(fā)生改變，則反應(yīng)丘腦與扣帶回、雙側(cè)額葉的解剖連接發(fā)生損傷。FOCKE等[4]發(fā)現(xiàn)，JME患者FA值降低的區(qū)域涉及雙側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)、胼胝體、皮質(zhì)脊髓束及上縱束；MD值升高的區(qū)域包括右側(cè)胼周區(qū)、右側(cè)皮質(zhì)脊髓束、右側(cè)丘腦前輻射、胼胝體及額枕束；連接雙側(cè)前額葉、輔助運(yùn)動區(qū)和前運(yùn)動區(qū)及初級運(yùn)動皮層結(jié)構(gòu)的聯(lián)合纖維主要位于胼胝體膝和體部內(nèi)。YANG等[25]在針對未治療的CAE癲癇研究中利用DTI發(fā)現(xiàn)基底節(jié)-丘腦-皮層環(huán)路白質(zhì)的異常，包括前額葉白質(zhì)、前扣帶回及雙側(cè)內(nèi)囊后肢的FA值降低，雙側(cè)丘腦、胼胝體前部FA值升高，MD值升高包括雙側(cè)殼核、內(nèi)囊后肢及頂葉白質(zhì)，前額葉白質(zhì)和小腦半球后部白質(zhì)中可以觀察到MD值的增加，并且MD值與疾病的持續(xù)時間或發(fā)病年齡存在相關(guān)性。XIE等[26]以GTCS患者雙側(cè)丘腦及中腦FA值的降低，推測丘腦和中腦可能在IGE患者的意識受損中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PENG等[27]發(fā)現(xiàn)左側(cè)丘腦、右側(cè)海馬和右側(cè)蒼白球的MD值升高，雙側(cè)伏隔核FA值降低，右側(cè)殼核、雙側(cè)伏隔核和右側(cè)尾狀核的體積萎縮。LEE等[5]使用DKI與DTI對比研究IGE患者發(fā)現(xiàn)，DKI較DTI發(fā)現(xiàn)了更多的輻射冠、丘腦后輻射、胼胝體及內(nèi)囊前后肢的異常，但是DKI的發(fā)現(xiàn)并不能覆蓋DTI。IGE患者中MK的減少可能與增加細(xì)胞膜通透性相關(guān)。減少的FA反映微結(jié)構(gòu)完整性的降低，可能是由于髓鞘和細(xì)胞膜的破壞，并且這種損傷通常由癲癇放電引起。結(jié)合上述研究結(jié)果認(rèn)為，雖然目前IGE沒有特定起源，雙側(cè)大腦半球廣泛傳播，但是放電造成的白質(zhì)纖維束的損傷可能是不對稱的，可能與優(yōu)勢半球的影響有關(guān)，或者IGE各亞型之間有著不同的特點。此外，目前研究雖然不能完全肯定，但是高度提示小腦白質(zhì)完整性、相關(guān)腦區(qū)的纖維連接的受損與全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作存在一定聯(lián)系。

造成以上結(jié)果差異的原因可能有IGE的亞型不同、年齡差異所致白質(zhì)成熟程度不一致，樣本量較小、MRI設(shè)備的差異、測量方法不同及采用手動ROI或后處理過程的缺陷或主觀性等原因造成的偏倚等，解決這些問題可能需要改進(jìn)方法、更多樣本量和更多實驗進(jìn)行證實。

4 IGE功能磁共振的改變

功能磁共振研究發(fā)現(xiàn)在失神發(fā)作未用藥患者中，廣泛棘慢波放電（generalized spike and wave discharges，GSWD）與雙側(cè)尾狀核及皮質(zhì)中的廣泛性失活相關(guān)，CAE患者的發(fā)作期和發(fā)作間期的GSWD與基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路中的BOLD信號變化相關(guān)。發(fā)作期GSWD顯示，丘腦的激活和皮層的廣泛失活可能導(dǎo)致正常腦的默認(rèn)狀態(tài)的完全暫停，并在臨床上表現(xiàn)為意識的突然喪失（失神發(fā)作）[28]。JIANG等[9]發(fā)現(xiàn)JME患者在雙側(cè)丘腦和運(yùn)動相關(guān)皮層區(qū)域ReHo升高，在小腦和枕葉ReHo值降低。KIM等[29]首先使用VBM技術(shù)發(fā)現(xiàn)IGE患者的丘腦前內(nèi)側(cè)灰質(zhì)體積減小，然后以此為種子點進(jìn)行FC分析，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其與兩側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層以及扣帶回后部/楔前葉皮層的連接下降。FC強(qiáng)度與疾病持續(xù)時間呈負(fù)相關(guān)，但與IGE患者的癲癇發(fā)作頻率和認(rèn)知功能無關(guān)。REKTOR等[30]使用FC技術(shù)，將種子點選在雙側(cè)殼核，發(fā)現(xiàn)其與雙側(cè)軀體運(yùn)動皮層連接顯著下降，間接說明參與基底節(jié)靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)（basal ganglia resting state network，BG-RSN）的區(qū)域連接性降低。YANG等[31]對IGE-GTCS患者使用鏡像同倫連接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在IGEGTCS患者的雙側(cè)前扣帶回和內(nèi)側(cè)前額葉VMHC增加，雙側(cè)丘腦、眶額葉皮質(zhì)及小腦中的VMHC與疾病持續(xù)時間呈負(fù)相關(guān)。WEI等[32]利用Granger因果發(fā)現(xiàn)IGE-GTCS患者從背外側(cè)前額葉皮層到背側(cè)前扣帶皮層的功能連接增強(qiáng)。FC主要用來描述各腦區(qū)功能的整合，ALFF技術(shù)用來研究腦功能的分化，尋找腦功能對應(yīng)的具體腦區(qū)。JI等[33]利用功能連接的方法分離出皮質(zhì)丘腦網(wǎng)絡(luò)中幾個關(guān)鍵節(jié)點。MCGILL等[34]使用fALFF，把丘腦分為7個亞區(qū)，并且發(fā)現(xiàn)與前額葉的fALFF值下降有差異。

需要注意的是，fMRI研究所揭示的功能連接上的異常，不一定在形態(tài)學(xué)上都有改變。功能連接與解剖連接可能存在正相關(guān)，反之并不成立。

5 IGE影像遺傳學(xué)進(jìn)展

從傳統(tǒng)的特發(fā)性全面性癲癇到癲癇性腦病和局灶性癲癇等許多癲癇病癥中，遺傳因素可能發(fā)揮重要作用，但癲癇發(fā)作的機(jī)制尚不完全清楚，可能涉及大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)。研究發(fā)現(xiàn)，IGE患者與無癲癇發(fā)作的一級親屬的頭皮腦電圖6～9 Hz區(qū)帶均存在異常的腦網(wǎng)絡(luò)特征，這些異常腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)淇赡苁荌GE遺傳的內(nèi)表型，存在于未受癲癇發(fā)作影響的親屬及受影響的IGE患者中，盡管其單獨(dú)不足以導(dǎo)致癲癇發(fā)作[35]。有研究者利用功能磁共振發(fā)現(xiàn)JME患者的無癲癇發(fā)作一級親屬在初級運(yùn)動皮層和輔助運(yùn)動區(qū)域顯示異常的同步激活和功能連通性的改變與JME患者類似，并且這種改變與藥物或癲癇發(fā)作無關(guān)，表明JME在發(fā)病和未發(fā)病的一級親屬間共享潛在的遺傳風(fēng)險，為未來的影像遺傳研究提供潛在的生物標(biāo)志物[36]。癲癇中的遺傳測試目前仍然主要用于研究目的，其作用在臨床實踐中應(yīng)謹(jǐn)慎對待。

6 IGE與認(rèn)知障礙的關(guān)系

目前評估癲癇患者出現(xiàn)認(rèn)知功能方面障礙的常見量表包括：加拿大NASREDDINE等借鑒簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE），于2004年年底制定的蒙特利爾認(rèn)知評估量表（montreal cognitive assessment，MoCA），用于快速篩查評定癲癇患者是否存在輕度認(rèn)知功能異常（mild cognitive impairment，MCI）。MoCA 在診斷 MCI的信度和效度優(yōu)于MMSE。較為復(fù)雜的量表包括韋氏成人智力測驗（wechsler adult intelligence scale，WAIS）和評估癲癇患者推理能力的圖表樣式的瑞文推理測驗（raven’s progressive matrices，RPM）等，值得注意的是MoCA和WAIS在評估IGE患者認(rèn)知狀態(tài)的使用過程中應(yīng)盡量使用經(jīng)過信度和效度檢測的中國化量表，以及根據(jù)不同年齡及居住地點選擇不同的分量表，盡量避免由于其他因素造成的結(jié)果偏倚[37]。為避免癇性放電后短暫性認(rèn)知功能障礙對結(jié)果造成影響，結(jié)合臨床實際，測量時間與發(fā)作時間應(yīng)間隔＞24 h，量表的評估也應(yīng)在磁共振掃描后，并盡量避免同時進(jìn)行多種量表的評估。IGE對認(rèn)知的影響通常被認(rèn)為在正常范圍內(nèi)但低于一般人群。有研究表明，IGE患者除了視覺空間思維能力之外的所有認(rèn)知因素均降低[38]。IGE患者一般表現(xiàn)為非語言推理，注意力和工作記憶等方面的認(rèn)知障礙，其一級親屬呈相似的改變，但是IGE患者的表現(xiàn)比其一級親屬更加嚴(yán)重。JME顯示出反應(yīng)抑制受損；CAE和JAE患者沒有發(fā)現(xiàn)言語流暢性的缺陷，這與JME和GTCS不同[39]。對癲癇患者認(rèn)知功能的回顧性分析研究顯示，對于認(rèn)知功能的影響最為明顯的類型是IGE-GTCS，復(fù)雜或簡單部分性發(fā)作對癲癇患者認(rèn)知功能影響也較為明顯[40]。常用的抗癲癇藥物有德巴金、妥泰及開浦蘭等，這些藥物主要通過降低神經(jīng)元的興奮性發(fā)揮抗癲癇的作用，但同時可能會對患者認(rèn)知功能造成一定影響[41]。使用Rs-fMRI和DTI進(jìn)一步闡明認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)，可能有助于分子遺傳研究和更準(zhǔn)確地揭示IGE的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

7 目前研究局限性與前景展望

所有關(guān)于癲癇的研究最重要方向都集中在癲癇起源的位置和異常放電的傳播途徑，這對于癲癇的治療有著重要意義，IGE研究的難點就在于其全面性發(fā)作的特點以至于目前仍沒有發(fā)現(xiàn)點燃的具體部位，難于尋找病理灶和致癇灶以及癇性放電的傳播途徑，因此只能采取藥物治療，而不能采取外科治療等手段來干預(yù)。對IGE的研究單一采用結(jié)構(gòu)或功能MRI分析方法存在較多的局限和不足，將上述方法進(jìn)行有機(jī)融合是發(fā)展的方向，為解釋IGE發(fā)作的機(jī)制提供了一種非侵入性的研究方法，但仍有很多不足。首先，多數(shù)研究結(jié)果不能得出較為確鑿的因果關(guān)系的論斷，新技術(shù)新方法缺乏穩(wěn)定性。其次，IGE的亞型不同、樣本量的差異及藥物因素的干擾均會對結(jié)果造成影響，甚至出現(xiàn)相反的結(jié)論，研究結(jié)果缺乏可重復(fù)性。DKI雖然是用于檢測白質(zhì)異常的更靈敏的方法，MK可以檢測出比FA更多的神經(jīng)損傷，但目前MK的發(fā)現(xiàn)不能覆蓋FA，而且圖像的質(zhì)量容易受到運(yùn)動和渦流偽影的影響。Rs-fMRI數(shù)據(jù)的收集也易受磁敏感效應(yīng)的影響。目前功能MRI后處理技術(shù)及分析方法不斷涌現(xiàn)，更加先進(jìn)和嚴(yán)謹(jǐn)，但是多數(shù)從事IGE研究采用的技術(shù)參數(shù)和分析方法都存在差異，今后應(yīng)注意fMRI技術(shù)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化，合理采用正確的采集和分析方法，便于數(shù)據(jù)的共享，使研究結(jié)果具有可信性。隨著神經(jīng)科學(xué)及其相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科等領(lǐng)域?qū)GE的研究進(jìn)展，采用多模態(tài)MRI技術(shù)并與同步腦電或正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像相結(jié)合，借助新發(fā)展的大數(shù)據(jù)分析技術(shù)，針對ILAE提出的IGE新的分類標(biāo)準(zhǔn)和版本進(jìn)行研究，實現(xiàn)IGE精準(zhǔn)診斷治療的醫(yī)學(xué)目標(biāo)。

參 考 文 獻(xiàn)：

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