De Pina Almeida Edmisa　綜述， 劉學(xué)波　審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上?！?00065)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosc-lerotic heart disease, CAD)是人類健康的主要?dú)⑹?。?dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、血小板聚集、炎癥因子激活在CAD的病理基礎(chǔ)中扮演著至關(guān)重要角色。抗血小板治療仍是當(dāng)前治療CAD的重要措施之一。繼1971年阿司匹林得以應(yīng)用于CAD抗血小板治療后，P2Y12受體抑制劑(氯吡格雷、替格瑞洛)及磷酸二酯酶抑制劑(西洛他唑)陸續(xù)問(wèn)世，使CAD患者的死亡率和不良心血管事件進(jìn)一步降低。隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，上述藥物的臨床多效性也逐漸被發(fā)掘，如抗炎、抗動(dòng)脈硬化、抗癌、改善冠狀動(dòng)脈痙攣、改善內(nèi)皮功能等抗血小板聚集之外的新療效，它們同樣也影響著患者治療的療效及預(yù)后，其作用不容忽視。

1　阿司匹林

阿司匹林誕生于1899年，最早用于解熱鎮(zhèn)痛。1971年，阿司匹林被發(fā)現(xiàn)具有不可逆地抑制環(huán)氧化酶，阻止前列腺素和血栓烷合成的作用，從此正式用于CAD的防治。

1.1　抗冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是一種發(fā)生在血管內(nèi)膜的慢性炎癥性疾病，既往關(guān)于血小板與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化研究顯示，表達(dá)于血小板表面或者儲(chǔ)存于血小板內(nèi)部的一系列分子包括黏附分子(黏連蛋白、纖維蛋白原、P-選擇素、vWF、PECAM-1等)，趨附因子(B-血小板球蛋白、IL-8、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α等)，凝血因子(Ⅴ因子、VⅧ因子)，纖溶蛋白，生長(zhǎng)因子，免疫活性分子等共同參與和形成冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。Cyrus等[1]在LDL受體缺失的大鼠中分別給予小劑量阿司匹林(30mg/L)和安慰劑，再給予高脂飲食，10周后發(fā)現(xiàn)2組大鼠血漿中的sICAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-12p40等炎癥因子水平明顯增高，但是低劑量阿司匹林組顯著減少，說(shuō)明這些炎癥因子水平可以降低冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步將大鼠解剖，發(fā)現(xiàn)其主動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊百分比阿司匹林組顯著低于安慰劑組，并且斑塊橫截面積的減少阿司匹林組也高于安慰劑組。與此同時(shí)，在對(duì)大鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊成分分析發(fā)現(xiàn)阿司匹林組中巨噬細(xì)胞減少了57%(P<0.05)，平滑肌細(xì)胞和膠原蛋白分別增加了77%和23%(均P<0.05)。由此可以看出，阿司匹林從抑制血管炎癥因子，進(jìn)而在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展全過(guò)程起到減少斑塊面積、穩(wěn)定斑塊作用，減少心腦血管事件。

1.2　改善血管內(nèi)皮功能

內(nèi)皮是維持心血管系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要部分。健康的內(nèi)皮能持續(xù)分泌生物活性物質(zhì)，來(lái)參與調(diào)控平滑肌細(xì)胞收縮、血管壁滲透性、血小板聚集、凝血與纖溶系統(tǒng)的激活、細(xì)胞增殖以及防止炎癥細(xì)胞的黏附，上述功能的紊亂被認(rèn)為是內(nèi)皮功能紊亂，與各種心血管疾病發(fā)生息息相關(guān)。

Dzeshka等[2]總結(jié)了阿司匹林對(duì)于改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能作用： (1) 阿司匹林通過(guò)乙?；瘍?nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)而產(chǎn)生NO，使血管擴(kuò)張并抑制下游血管壁中血小板介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。關(guān)于不同劑量阿司匹林(81～1300mg)對(duì)于代謝綜合征和CAD患者體內(nèi)NO含量影響的研究[3]顯示，經(jīng)過(guò)12周的阿司匹林治療，通過(guò)測(cè)定體內(nèi)血紅素氧化酶(HO-1，與NO含量正相關(guān))和非對(duì)稱性二甲基精氨酸(ADMA，eNOS抑制劑)的水平，發(fā)現(xiàn)阿司匹林增加了患者體內(nèi)HO-1的同時(shí)降低了ADMA，表明阿司匹林具有增加人體內(nèi)NO的能力。(2) 阿司匹林還可以促進(jìn)環(huán)氧酶產(chǎn)生羥基二十碳四烯酸(15-HETE)。在感染與炎癥期間，15-HETE可以轉(zhuǎn)化為脂氧素，其中一類脂氧素被稱為阿司匹林誘導(dǎo)的脂氧素(aspirin-triggered lipoxins, ATL)。相比于內(nèi)生型的脂氧素，ATL能更為有效地抑制血管內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，阻斷血小板源性生長(zhǎng)因子所介導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，減少白細(xì)胞對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和炎癥反應(yīng)，從而降低血管壁損傷。值得一提的是，研究[4]發(fā)現(xiàn)CAD患者體內(nèi)ATL水平下降，尤其是晚期CAD患者。

1.3　降低高血壓患者血壓

阿司匹林對(duì)于血壓的影響與服藥時(shí)間、性別有關(guān)。Hermida等[5]分析328例1級(jí)高血壓患者，隨機(jī)分為3組： 非藥物治療，非藥物治療+晨起阿司匹林(100mg/d)，非藥物治療+睡前阿司匹林(100mg/d)。治療3個(gè)月后行48h連續(xù)血壓監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)睡前阿司匹林組的血壓低于晨起阿司匹林組。其機(jī)制可能與減少或部分緩解夜間循環(huán)中升高的血管緊張素水平和抗炎癥相關(guān)。

1.4　預(yù)防腫瘤

Cuzick等[6]總結(jié)了利用阿司匹林預(yù)防結(jié)腸癌和其他一些癌癥的數(shù)據(jù)成果，但是其使用劑量、最佳的治療年齡、療程、有效性以及安全性仍需要大量隨機(jī)的臨床研究去證實(shí)。2011年，Lancet公布CAPP2研究結(jié)果，表明600mg/d阿司匹林持續(xù)25個(gè)月能夠顯著降低遺傳性結(jié)腸癌人群的發(fā)病率。Jacobo-Herreraetal等[7]發(fā)現(xiàn)阿司匹林還具有預(yù)防乳腺癌的作用，其相關(guān)作用機(jī)制可能與乳腺癌組織中COX-2過(guò)表達(dá)有關(guān)，而COX-2正是阿司匹林的作用位點(diǎn)。

2　氯吡格雷

氯吡格雷選擇性地抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)與血小板受體的結(jié)合及ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，從而抑制血小板聚集，也可抑制非ADP引起的血小板聚集。其對(duì)血小板ADP受體的作用是不可逆的。

2.1　抑制炎癥

炎癥在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成病理過(guò)程中扮演著極其重要的角色，是不良心血管事件發(fā)生的主要潛在原因。血小板，除了其凝血作用外，也參與了冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)生和發(fā)展。炎癥激活的血小板聚集是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的重要組成部分。如今，越來(lái)越多的研究證明炎癥和血栓形成密切相關(guān)。血小板一旦被激活，炎癥就與血栓發(fā)生密切相關(guān)，因?yàn)檠“濡廖㈩w粒表達(dá)大量炎癥因子，如P-selectin和CD40L。氯吡格雷可以降低行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)(percutaneous coronary intervention, PCI)的急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary sydrome, ACS)患者血清hsCRP、CD40L和P-selectin水平[8]，其機(jī)制與P2Y12受體抑制劑減少了炎癥因子從血小板α微顆粒上的釋放和血小板-白細(xì)胞復(fù)合物的形成[9]。研究[10]顯示，穩(wěn)定性CAD患者氯吡格雷治療1年后，炎癥因子如hsCRP、TNF-α、IL-6、IL-10、MCP-1、CD40L、P-selectin明顯降低。氯吡格雷與阿司匹林連用同樣顯示出抗炎效應(yīng)。代謝綜合征患者服用上述兩種藥物后，CD40L水平明顯下降[11]，可見(jiàn)氯吡格雷抗炎效應(yīng)獲得眾多臨床證據(jù)支持。

2.2　改善內(nèi)皮功能與抗動(dòng)脈硬化

內(nèi)皮功能紊亂與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成關(guān)系密切。對(duì)長(zhǎng)期服用阿司匹林的CAD患者的研究發(fā)現(xiàn)，加用氯吡格雷能提高NO的生物利用度，改善患者前壁血管舒張反應(yīng)；顯示氯吡格雷除了抑制血小板聚集外，還具有改善內(nèi)皮功能作用。Afek等[12]給載脂蛋白E基因敲除的小鼠服用氯吡格雷10周后，發(fā)現(xiàn)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積明顯縮小，穩(wěn)定性提高；其相關(guān)作用機(jī)制可能與上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與脾臟內(nèi)皮祖細(xì)胞相關(guān)。

2.3　抑制腫瘤

新生血管形成參與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。氯吡格雷無(wú)活性異構(gòu)體(SR25989)在體外劑量依賴地抑制自發(fā)微血管形成；同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[13]也表明，SR25989可抑制鼠惡性腫瘤轉(zhuǎn)移灶數(shù)量和體積。提示氯吡格雷具有抗腫瘤新生血管生成，從而起到抑制生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用。

3　替格瑞洛

替格瑞洛是一種非噻吩并吡啶類腺苷二磷酸(ADP)受體拮抗劑，可逆性地作用于P2Y12ADP受體，以抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化和聚集。

3.1　改善心功能

替格瑞洛抑制紅細(xì)胞對(duì)腺苷再攝取，增加細(xì)胞外腺苷濃度。腺苷可以減少無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，改善心肌灌注，縮小心肌梗死面積，改善左心室功能等臨床作用，減少主要終點(diǎn)事件(6個(gè)月內(nèi)的死亡、再梗和因心衰而再次住院)。Nanhwan等[14]給予大鼠替格瑞洛75、150、300mg/(kg·d)或者氯吡格雷30、90mg/(kg·d)，持續(xù)1周后，之后實(shí)施冠狀動(dòng)脈結(jié)扎30min以及結(jié)扎血管再灌注24h，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛劑量依賴地改善梗死心肌占左心室比例，與氯吡格雷組相比，具有明顯優(yōu)勢(shì)(均P<0.001)。

3.2　改善冠狀動(dòng)脈痙攣

由ACS患者血栓中釋放高濃度ADP，通過(guò)P2Y12介導(dǎo)血管收縮，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣，最終加重缺血。在替格瑞洛上市之前，H?gberg等[15]研究證明，替格瑞洛通過(guò)阻斷ADP對(duì)血管收縮作用來(lái)抑制大鼠胸主動(dòng)脈和人乳內(nèi)動(dòng)脈收縮，而氯吡格雷則無(wú)此類作用。Grzesk等[16]在大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果。這可能與氯吡格雷作為一種前體藥物，相對(duì)于替格瑞洛起效緩慢并且代謝產(chǎn)物濃度低有關(guān)。

3.3　抗炎效應(yīng)

血小板P2Y12抑制劑是治療ACS主要治療手段。血小板除了參與機(jī)體血栓形成作用外，在炎癥和免疫反應(yīng)中也有重要的作用。研究[17]表明，相對(duì)于氯吡格雷，P2Y12抑制劑替格瑞洛可能改善肺部感染和敗血癥ACS患者的臨床預(yù)后。但是替格瑞洛能否在ACS患者中通過(guò)抑制腺苷再攝取，進(jìn)而起到抗炎作用機(jī)制還尚未確定。Husted等[18]對(duì)990例非ST段抬高型ACS患者隨機(jī)分組，進(jìn)行替格瑞洛與氯吡格雷治療，發(fā)現(xiàn)兩組炎性指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其抗炎作用還有待進(jìn)一步證實(shí)。

3.4　改善內(nèi)皮功能

內(nèi)皮功能損害是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的首要和最早環(huán)節(jié)。Bonello等[19]在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究中發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛相比于氯吡格雷在內(nèi)皮祖細(xì)胞增長(zhǎng)上有顯著提高，證實(shí)替格瑞洛能夠起到改善ACS患者內(nèi)皮功能修復(fù)作用，但是其通過(guò)修復(fù)內(nèi)皮功能進(jìn)而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。

4　雙嘧達(dá)莫

雙嘧達(dá)莫是一種磷酸二酯酶-5抑制劑，通過(guò)可逆性地抑制磷酸二酯酶來(lái)提高血小板中環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度，通過(guò)這一途徑抑制血小板活化因子(PAF)、膠原和二磷酸腺苷(ADP)等刺激引起的血小板聚集。早期曾作為CAD治療中抗血小板藥物應(yīng)用，后因抗血小板作用弱并存在冠狀動(dòng)脈竊血現(xiàn)象已不在抗栓治療一線藥物中推薦。

4.1　擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈

心絞痛發(fā)生的機(jī)制除了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)痙攣起了重要作用。雙嘧達(dá)莫可以增加局部血漿ADP濃度，使微循環(huán)血管擴(kuò)張，從而改善冠狀動(dòng)脈血流。Kurtoglu等[20]分析了25例冠狀動(dòng)脈正常的慢血流患者，發(fā)現(xiàn)在給予口服雙嘧達(dá)莫75mg 2次/d治療1個(gè)月后，再次復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，顯示冠狀動(dòng)脈血流較前明顯加快，從而緩解患者心絞痛癥狀、減少因發(fā)生心絞痛的再住院率。

4.2　改善腎臟急性缺血再灌注損傷

雙嘧達(dá)莫因具有降低蛋白尿的作用被用于慢性腎小球腎炎的治療。Puri等[21]發(fā)現(xiàn)雙嘧達(dá)莫還可以在腎臟急性缺血再灌注損傷中起到保護(hù)腎功能的作用。該研究顯示，在大鼠腎臟缺血再灌注前給予雙嘧達(dá)莫治療，能夠改善由缺血再灌注損傷導(dǎo)致的肌酐清除率的降低，尿素氮、尿酸、尿微量蛋白的增高以及電解質(zhì)紊亂。其機(jī)制可能為雙嘧達(dá)莫提高血漿腺苷水平激動(dòng)腺苷受體A1和A2A，從而減少腎臟內(nèi)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平。

4.3　治療蕁麻疹

Khalaf等[22]分析了64例慢性蕁麻疹患者，在氯雷他定治療基礎(chǔ)上加用雙嘧達(dá)莫，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組在皮損情況、癥狀以及療效方面均優(yōu)于對(duì)照組。這與雙嘧達(dá)莫抑制5-羥色胺、血小板因子釋放以及肥大細(xì)胞脫顆粒有關(guān)。

5　西洛他唑

西洛他唑通過(guò)抑制磷酸二酯酶-3，提高cAMP含量，作用于血小板，可抑制血小板聚集，臨床上常被用于阿司匹林不能耐受CAD患者的治療。

5.1　抗心律失常

西洛他唑通過(guò)增加細(xì)胞cAMP水平和L型Ca2+離子通道電流，抵消K+外向電流，從而減少動(dòng)作電位不均一性，防止二相折返和隨之而來(lái)的室顫。研究[23]納入了7例植入ICD并伴有反復(fù)室顫發(fā)作的J波綜合征患者，給予口服西洛他唑治療后，6例患者再無(wú)室顫發(fā)作，其中3例患者因ICD電池耗盡更換機(jī)器而停用了2d西洛他唑。心電圖中觀察到J波的出現(xiàn)，其中僅1例患者發(fā)生室顫并ICD除顫，術(shù)后恢復(fù)西洛他唑治療后J波消失。但是J波的消失是否是藥物治療有效的標(biāo)志，目前仍存有爭(zhēng)議。

5.2　降低外周血管疾病患者血脂

西洛他唑抑制磷酸二酯酶提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。cAMP通過(guò)增強(qiáng)胰高血糖素來(lái)抑制極低密度脂蛋白分泌，同時(shí)可促進(jìn)脂肪細(xì)胞釋放脂肪酶，進(jìn)而降低血脂。Elam等[24]在189例間歇性跛行患者中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)12周西洛他唑治療，患者體內(nèi)三酰甘油降低15%、高密度脂蛋白升高10%(P<0.001)，但是對(duì)于低密度脂蛋白沒(méi)有明顯影響，同時(shí)西洛他唑還增加了間歇性跛行患者35%的行走時(shí)間和9.03%的踝臂指數(shù)(P<0.001)。

6　展　　望

抗血小板藥物的抗血小板效應(yīng)已經(jīng)為人熟知，并廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中，其非抗血小板效應(yīng)也在近幾年內(nèi)被人們作為熱點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、研究和掌握，在心血管系統(tǒng)內(nèi)外各個(gè)方面都扮演著重要角色，但是部分相關(guān)機(jī)制至今仍不明確或存有爭(zhēng)議，有待更多基礎(chǔ)、臨床研究去證實(shí)。相信隨著藥物研究的發(fā)展，抗血小板藥物的非抗血小板效應(yīng)能更多地被發(fā)掘，更好地發(fā)揮其在臨床中的應(yīng)用。