代 丹 洪 達(dá) 時艷艷 王立波 錢莉玲

1 病例資料

3例中男1例，女2例，均足月順產(chǎn)，出生體重3 100～3 600 g，以咳嗽、氣促和發(fā)紺為主要表現(xiàn)。表1顯示，例1以重癥肺炎起病，表現(xiàn)為呼吸衰竭，持續(xù)有創(chuàng)機(jī)械通氣，撤機(jī)困難，反復(fù)氣胸；例2和3臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查未提示嚴(yán)重感染，CT均為兩肺彌漫磨玻璃樣改變，控制炎癥后仍有氣促、咳嗽，在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)住院期間持續(xù)離氧不耐受。結(jié)合3例臨床表現(xiàn)和CT，考慮肺表面活性蛋白基因缺陷可能，臨床診斷兒童間質(zhì)性肺疾病(chILD)。例1死亡，例2和3目前尚存活。

取得家長知情同意后，對3例患兒及其家系行全外顯子組測序(WES)。EDTA抗凝管采集患兒及父母、同胞全血各2 mL，采用QIAGEN公司mini blood全血試劑盒提取基因組DNA?；蚪MDNA經(jīng)過超聲打斷、末端修復(fù)、接頭連接和雜交捕獲(美國Agilent公司SureSelect Human All Exon試劑盒)。捕獲文庫采用Illumina HiSeq 2000平臺進(jìn)行序列檢測。數(shù)據(jù)處理和分析參照我院轉(zhuǎn)化中心建立的高通量測序數(shù)據(jù)分析流程[1]，篩選出符合臨床表型的致病變異并行Sanger測序驗(yàn)證。3例患兒的核心家系圖譜及突變位點(diǎn)的Sanger測序結(jié)果見圖1。

表1 3例患兒的臨床資料

圖13例患兒的核心家系圖譜及突變位點(diǎn)的Sanger測序結(jié)果

注 箭頭示先證者；斜杠示死亡病例；黑色填充示有表型；加號示突變陽性者；問號示未行基因檢測

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

檢索PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2017年11月，共檢索到SFTPC突變致chILD病例139例(女62例、男46例、31例性別不詳)，25例有肺病家族史，表2顯示139例chILD的基因型及臨床表型特點(diǎn)。其中68例行家系基因檢測，發(fā)現(xiàn)新發(fā)突變34例，有明確遺傳來源31例，3例不詳。表3顯示，結(jié)合7篇國外文獻(xiàn)報告SFTPC突變致chILD外顯不全10例和本文3例的臨床資料及基因型特點(diǎn)。

表2 SFTPC突變基因型-臨床表型比較(n)

注 1)總報道病例數(shù)/含家系測序結(jié)果病例數(shù)；2)linker區(qū)錯義突變65例中有5例成人，其中3例成人家系均有家族史；3)BRICHOS區(qū)錯義突變27例中有6例成人；ILD：間質(zhì)性肺??；CPI：嬰兒慢性間質(zhì)性肺炎；CIP：慢性間質(zhì)性肺炎；DIP：脫屑性間質(zhì)性肺炎；NSIP：非特異性間質(zhì)性肺炎；UIP：普通型間質(zhì)性肺炎；PAP：肺泡蛋白沉積癥；hPAP：遺傳性肺泡蛋白沉積癥；BPD：支氣管肺發(fā)育不良；Hch：羥氯喹；NO：一氧化氮；ECMO：體外膜肺氧合；GGO：磨玻璃樣變；PF：肺纖維化；FPF：家族性肺纖維化；IPF：特發(fā)性肺纖維化；PS：肺表面活性物質(zhì)

3 討論

chILD是一類病因龐雜、異質(zhì)性極大的呼吸系統(tǒng)障礙性疾病，對325例原因不明的兒童慢性肺疾病研究表明，SFTPC突變約占不明原因chILD或兒童慢性肺病病因的14.4%～17%[2，3]。SFTPC基因突變所致chILD多被認(rèn)為是常染色體顯性遺傳(AD)疾病，主要表現(xiàn)為散發(fā)的新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)或嬰幼兒起病的慢性間質(zhì)性疾病及家族性成年肺纖維化(FPF)。Thomas等[11]最早在30多人的FPF家系(14例有肺部表型，其中3例兒童)中行基因測序，存活的有肺部表型者均檢測到SFTPCexon 5的c.563T>A(p.L188Q)雜合變異，經(jīng)詳盡的體內(nèi)肺組織和體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)該變異為此家系FPF的致病突變，家系中另有2例無肺部表型者也檢測到攜帶這一突變。隨后Cameron等[7]在116例chILD或兒童慢性肺病中檢測到7例SFTPCexon 3的c.218T>C(p.I73T)雜合突變患兒，發(fā)現(xiàn)其中有2例患兒父母之一也為I73T攜帶者，但無臨床可見的肺部表型，盡管并未進(jìn)行嚴(yán)格的肺部檢查。這些無表型攜帶者的發(fā)現(xiàn)提示，SFTPC突變致病與經(jīng)典的孟德爾遺傳模式不符，但詳盡的功能學(xué)實(shí)驗(yàn)又支持這些突變致病。其實(shí)早在20世紀(jì)70～90年代大量對FPF的家系研究中就不斷有人提出FPF可能是伴有外顯率不全的AD遺傳病[12～15]，只是由于當(dāng)時檢測技術(shù)的限制無法進(jìn)行基因檢測，因此這種假設(shè)未能得到證實(shí)。隨著基因測序技術(shù)逐漸被用于遺傳病的研究，SFTPC致病突變的無表型攜帶者在chILD和FPF家系中被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并報道，才明確了該病的外顯不全特性。本文報道的3例SFTPC突變致chILD家系測序中均發(fā)現(xiàn)有與先證者攜帶相同基因突變的無表型攜帶者，與國外報道情況相似，此前在中國漢族人群中尚無報道。

表3 13例存在家系外顯不全的兒童間質(zhì)性肺病臨床資料及其SFTPC基因突變特點(diǎn)

注 例7為純合突變，其余均為雜合突變；ILD：慢性間質(zhì)性肺?。籆PI：嬰兒慢性肺炎；DIP：脫屑性間質(zhì)性肺炎；PAP：肺泡蛋白質(zhì)沉積癥；NSIP：非特異性間質(zhì)性肺炎；GGO：磨玻璃樣變; PF：肺纖維化

SFTPC位于8p21.3，含6個外顯子，前5個外顯子編碼全長197個氨基酸的SP-C整合膜蛋白前體(ProSP-C)，分子量21 kDa的ProSP-C經(jīng)過一系列N端和C端的蛋白水解后最終形成3.7 kDa的極疏水性的成熟SP-C蛋白[16]。SP-C是組成肺表面活性物質(zhì)(PS)的4種表面活性蛋白中含量較為豐富的一種，由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞特異性合成和加工后與SP-B共同發(fā)揮作用，增強(qiáng)PS磷脂的吸附和鋪展，從而促進(jìn)肺泡腔內(nèi)PS膜的形成，對維持PS降低肺表面張力、避免呼氣末肺泡萎陷和加速肺液清除功能具有重要作用[17]。ProSP-C由4個結(jié)構(gòu)域組成：NH2-端(1～23氨基酸殘基)、成熟SP-C跨膜區(qū)(24～58氨基酸殘基)、linker區(qū)(59～89氨基酸殘基)和BRICHOS區(qū)(90～197基酸殘基)。不同區(qū)域、不同突變類型的致病機(jī)制不同，疾病嚴(yán)重程度及臨床表現(xiàn)也存在一定差異。linker區(qū)和BRICHOS區(qū)作為具有β-轉(zhuǎn)角傾向性的極疏水性成熟SP-C跨膜區(qū)的分子伴侶，幫助跨膜區(qū)正確插入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜并維持正常結(jié)構(gòu)，避免其形成β-轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)淀粉樣纖維的形成和沉積[18]。BRICHOS區(qū)被發(fā)現(xiàn)在>30個人類編碼基因上存在，如多種退行性疾病、腫瘤及ILD的疾病相關(guān)蛋白中均有發(fā)現(xiàn)，并在多種物種中具有高度保守性[19]，因此該區(qū)突變致病性高。SFTPC突變致chILD的病例報道中，BRICHOS區(qū)突變類型最為豐富，包括錯義突變、無義突變、剪切突變、缺失和重復(fù)，共報道51個不同突變位點(diǎn)，占已報道SFTPC突變位點(diǎn)數(shù)的72.9%，其中無義突變、剪切突變和缺失/重復(fù)對基因編碼產(chǎn)物的影響更為嚴(yán)重，包括翻譯的提前終止、移碼突變導(dǎo)致的大量氨基酸改變，甚至跳過整個外顯子導(dǎo)致該外顯子轉(zhuǎn)錄和翻譯缺失，從而造成SP-C蛋白結(jié)構(gòu)和數(shù)量的明顯異常，使得肺表面活性物質(zhì)功能嚴(yán)重障礙，導(dǎo)致明顯的臨床表型?？偨Y(jié)BRICHOS區(qū)突變病例的平均起病年齡及年齡跨度(2.7月，0～1歲)均明顯早于成熟SP-C區(qū)和linker區(qū)的突變(11.3月，0～11歲)；BRICHOS區(qū)突變的病死率(16.7%)顯著高于非BRICHOS區(qū)突變(3.1%)，其中BRICHOS區(qū)錯義突變的病死率又顯著低于其他類型突變。BRICHOS區(qū)突變臨床更多見RDS和呼吸困難，起病時間早，病情重，多需要長時間機(jī)械通氣，非BRICHOS區(qū)更多以慢性咳嗽、氣促和營養(yǎng)不良等慢性表現(xiàn)為主，部分可有反復(fù)呼吸道感染。

SFTPC突變于2001年由Nogee首次在1例生后6周表現(xiàn)為呼吸窘迫并且家族史陽性的足月兒中發(fā)現(xiàn)和報道，本文文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的139例SFTPC突變致chILD中，錯義突變102例(73.4%)，其中國內(nèi)外最常見的linker區(qū)I73T錯義突變59例(42.4%)，高于既往報道的25%～35%[2]，國內(nèi)SFTPC突變病例報道7例，均為錯義突變，其中3例為I73T錯義突變(42.9%)，與國外情況相當(dāng)。139例SFTPC突變致chILD中有家系測序數(shù)據(jù)的共68例，其中先證者家系成員存在無癥狀攜帶者的10例(14.7%)，加上本文3例，13例存在家系外顯不全現(xiàn)象的病例中除例10為片段缺失(缺失3號內(nèi)含子和部分4號外顯子)外，其余12例均為錯義突變(92.3%)，其中5例I73T錯義突變(38.5%)，外顯不全病例中錯義突變的比例遠(yuǎn)高于總報道病例數(shù)中錯義突變所占的比例，提示SFTPC突變外顯不全現(xiàn)象可能更常發(fā)生于錯義突變的病例家系中。不僅因?yàn)殄e義突變病例所占比例更高，還因?yàn)橄啾榷?，無義突變、剪切位點(diǎn)突變和缺失重復(fù)可能對基因編碼產(chǎn)物的影響更大，通常導(dǎo)致的臨床表型也更嚴(yán)重，所以出現(xiàn)無癥狀攜帶者的可能性較小。盡管有1例為片段缺失，但其主要是內(nèi)含子序列和少部分外顯子初始堿基的缺失，在轉(zhuǎn)錄翻譯過程中可能對基因編碼產(chǎn)物的影響相對較小。以上發(fā)現(xiàn)表明，遺傳性chILD外顯不全機(jī)制可能與SFTPC突變類型有關(guān)，錯義突變可能是外顯不全現(xiàn)象的高發(fā)類型，但尚無證據(jù)提示外顯不全是否具有錯義突變位點(diǎn)特異性。

存在家系外顯不全現(xiàn)象的13例病例中僅4例為BRICHOS區(qū)突變(30.8%)，低于總的139例中BRICHOS區(qū)突變的比例(60例，43.2%)，可能是由BRICHOS區(qū)突變的臨床表現(xiàn)通常更重、病死率更高，突變攜帶者更多在生后第1周起病，常表現(xiàn)為頑固性呼吸衰竭，需要早期機(jī)械通氣，流產(chǎn)或生后不久死亡的病例可高達(dá)1/3[5]。Guillot等[20]報告了18例SFTPC突變致chILD，其中含11例非BRICHOS區(qū)錯義突變和5例BRICHOS區(qū)錯義突變，BRICHOS區(qū)錯義突變病例起病年齡顯著早于非BRICHOS區(qū)錯義突變，且有1例病例死亡，為BRICHOS區(qū)錯義突變。Turcu等[21]和Akimoto等[6]分別報告的7例和4例SFTPC突變致chILD均有1例死亡病例，為BRICHOS區(qū)突變.因此推測BRICHOS區(qū)突變出現(xiàn)無表型攜帶者的可能性相對較低，也提示SFTPC突變致chILD伴外顯不全的發(fā)生機(jī)制還可能與突變所在區(qū)域有關(guān)，非BRICHOS區(qū)突變可能是發(fā)生外顯不全現(xiàn)象的熱點(diǎn)區(qū)域，并且非BRICHOS區(qū)的每個具體突變位點(diǎn)的致病機(jī)制也可能不同，均需要進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)研究和驗(yàn)證。

目前對SFTPC突變致chILD伴外顯不全發(fā)生機(jī)制的研究多局限于現(xiàn)象討論的層面，深入的機(jī)制研究很少，因此對其具體發(fā)生機(jī)制也知之甚少。主要認(rèn)為存在其他肺相關(guān)基因變異的修飾作用影響了SFTPC突變的外顯率，如ABCA3基因編碼的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白定位于板層小體膜上，對極疏水性SP-B和SP-C介導(dǎo)的磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)至板層小體發(fā)揮重要作用，因此ABCA3突變可能影響板層小體的產(chǎn)生，而板層小體是SP-B和SP-C進(jìn)行最后加工的場所，從而使SP-B和SP-C總量減少，加重疾病嚴(yán)重程度[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，表面活性物質(zhì)基因缺陷的患者有ABCA3雜合錯義突變時，SP-B和SP-C表達(dá)量有更為顯著的減少[23]；其次，ABCA3致病突變的主要表型為RDS和chILD，與SP-B和SP-C致病突變的表型譜相似，也支持這一說法。并且由于ABCA3基因大，正常人群中單核苷酸變異(SNV)的發(fā)生率較高，因此該基因SNV可能更多時候僅參與疾病發(fā)生，而非發(fā)揮主導(dǎo)作用。van Moorsel等[24]對有SFTPC突變的5個家族性肺纖維化家系行ABCA3測序，檢測到2個家系部分SFTPC突變成員同時攜帶有ABCA3雜合錯義突變，突變的蛋白預(yù)測均非有害，但其中1例ABCA3突變攜帶者的發(fā)病年齡比其他患者約早15年，而這些SFTPC突變家系的兒童患者中均未檢測到ABCA3突變，提示ABCA3突變對起病年齡及疾病表型具有影響作用，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。NKX2-1編碼的轉(zhuǎn)錄因子也對多數(shù)PS相關(guān)基因的表達(dá)具有重要作用，包括SP-B、SP-C和ABCA3等，該轉(zhuǎn)錄因子質(zhì)和量的異?？赡苡绊戇@些基因的正常表達(dá)，從而導(dǎo)致肺相關(guān)疾病的發(fā)生[23]。因此，再次對本文3例患兒WES測序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，僅例3篩選到ABCA3的1個雜合錯義突變：NM_001089 exon16 c.G1913A(p.R638H)，經(jīng)Sanger測序驗(yàn)證，攜帶相同SFTPC突變的患兒父親和姐姐均未檢測到攜帶此變異，該變異來自母親，在ExAC數(shù)據(jù)庫有26個雜合攜帶者，千人基因組計(jì)劃數(shù)據(jù)庫人群頻率0.79‰，盡管并非罕見變異，蛋白預(yù)測也非有害，但是由于該基因的正常功能對SP-B和SP-C的加工至關(guān)重要，因此ABCA3的這類非罕見變異是否對SFTPC致病突變有協(xié)同或修飾作用仍需在SFTPC致病突變的較大樣本病例中進(jìn)一步研究。

除此之外，表觀遺傳和特定環(huán)境因素都可能是SFTPC突變最終表型的影響因素，對SFTPC突變是否表現(xiàn)出可識別的表型、疾病輕重程度、起病時間、病情進(jìn)展速度等產(chǎn)生影響。目前對可能的環(huán)境因素尚無深入的研究，如呼吸道合胞病毒等病原體感染、環(huán)境中的有毒生化物，都可能激發(fā)SFTPC突變相關(guān)性肺病表型的出現(xiàn)，并對其廣泛的臨床表現(xiàn)度具有重要影響[11]。也有一些外顯不全突變病例主要發(fā)生在男性或者女性，推測某些突變表型可能存在性別特異性[7]。本文13例患兒中男女性別比相當(dāng)，未見明顯性別差異，但由于樣本量小，該病外顯不全是否與性別有關(guān)還應(yīng)在同一突變的多個外顯不全家系中進(jìn)行研究。

13例SFTPC突變致家系外顯不全的chILD中，有1例復(fù)合雜合突變、1例純合突變和1例攜帶2個SFTPC變異位點(diǎn)，父母均為無表型攜帶者，這些病例有悖于以往對SFTPC突變致chILD為AD的認(rèn)識，也提示SFTPC突變致病機(jī)制的復(fù)雜性，現(xiàn)已逐漸更新對其致病模式的認(rèn)識，認(rèn)為既可以是AD也可以是AR遺傳模式。并且由于SFTPC突變的臨床表現(xiàn)變異度大，起病年齡從出生至兒童期甚至老年，嚴(yán)重程度也有極大差異，可表現(xiàn)為呼吸窘迫，長期撤機(jī)困難，快速進(jìn)展為終末期肺病最終死亡；也可為輕微咳嗽，進(jìn)展緩慢的ILD和(或)成年肺纖維化[11,25,26]。因此對SFTPC突變的外顯不全與表現(xiàn)度差異大的界定有時很困難，有些突變攜帶者直到成年期可能仍無臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變，但病理學(xué)可能已有輕微的纖維化改變，這種損害可能進(jìn)展很緩慢[27]，由于早期病變程度極其輕微，臨床常規(guī)檢查手段難以檢測和明確診斷，需要更長時間的隨訪或更為嚴(yán)格的肺部檢查(如肺活檢)，13例患兒中有2例起病年齡是11歲，余11例均在2歲內(nèi)起病，這些病例家系的無表型攜帶者應(yīng)該繼續(xù)追蹤隨訪，以期更好的了解SFTPC突變的外顯不全現(xiàn)象。完善的家系測序是近幾年才逐漸開展的，因此既往很多病例并未對無癥狀的先證者家系成員進(jìn)行基因檢測，而僅對有可見表型的直系親屬進(jìn)行基因檢測，還有部分未能獲得家系成員血樣，因而無法檢測突變攜帶情況。因此，SFTPC突變外顯不全家系數(shù)量可能遠(yuǎn)較本文統(tǒng)計(jì)的多，對基因型致病的具體機(jī)制的探索和理解對尋找基因型對應(yīng)的的特異治療方法至關(guān)重要。

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