郭卓瑤 時艷艷 錢莉玲 王立波

1 病例資料

患兒女，9個月，因“反復咳嗽4個月”于2017年8月入住復旦大學附屬兒科醫(yī)院(我院)?；純鹤?月齡起出現(xiàn)反復咳嗽伴發(fā)熱，喉中有痰，精神萎靡，納差。于當?shù)蒯t(yī)院就診，X線胸片示“雙肺紋理模糊”。血電解質(mmol·L-1)：K+2.6，Na+130.0，Cl-77.0。予抗感染、補鉀等治療，患兒肺部感染好轉但易反復，低鉀、低氯性堿中毒難以糾正，尿代謝檢測未見異常，為進一步明確低鉀原因轉入我院。

既往史：患兒系G1P1，足月順產(chǎn)，否認窒息、搶救史，無胎糞排出延遲，出生體重3 250 g，3月抬頭、6月會坐，現(xiàn)會爬。生后母乳喂養(yǎng)，7月改為配方奶，6月添加輔食。父母體健，否認近親結婚，否認遺傳性疾病史。

體格檢查：體溫37.4℃，脈搏140 ·min-1，呼吸32·min-1,血壓92/50 mmHg。體重6.8 kg(P3～15)，身長68 cm(P15～50)。神志清楚，反應可，哭聲有力，全身皮膚紅潤。咽部充血，雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干、濕啰音。心音有力，律齊，心前區(qū)未聞及雜音。腹平軟，無壓痛及反跳痛，未觸及包塊，肝、脾肋下未及，腸鳴音正常。四肢肌張力可，腦膜刺激征陰性，病理反射未引出，無杵狀指。

實驗室檢查：血常規(guī)WBC 10.7×109·L-1, L 0.55，N 0.31，Hb 125 g·L-1，PLT 416×109·L-1，CRP<8 mg·L-1。血電解質(mmol·L-1)：K+3.7，Na+131.0，Cl-102.0，pH 7.5。血生化：白蛋白 26.3 g·L-1， 血清脂肪酶 624.0 U·L-1，血清淀粉酶 22.00 U·L-1， ALT 21 U·L-1，AST 46 U·L-1。尿、糞常規(guī)正常。淋巴細胞亞群計數(shù)、免疫球蛋白、中性粒細胞吞噬功能正常。汗液Cl-93.0(正常值≤60)mmol·L-1。血培養(yǎng)：人葡萄球菌人亞種。2次痰培養(yǎng)及1次肺泡灌洗液培養(yǎng)均提示銅綠假單胞菌。G試驗、痰抗酸染色、痰真菌陰性。胸部CT(圖1)顯示雙肺見散在淡片及小斑片影。支氣管鏡：支氣管黏膜炎性改變。

基因檢測結果：圖2A顯示，囊性纖維化跨膜轉導調節(jié)因子基因(CFTR) 10號外顯子1373G>A雜合錯義突變(母源)，致G458E氨基酸改變，有該位點其他類型氨基酸變異報道，無dbSNP編號，臨床意義未明，千人基因組未收錄。圖2B顯示，CFTR基因9號外顯子c．271G>A雜合錯義突變(父源)，致G91R氨基酸改變，為人類基因突變數(shù)據(jù)庫(HGMD)已收錄的致病突變[1]，在dbSNP 數(shù)據(jù)庫為dbSNP編號121908750，最小等位基因頻率0.012%。

綜合患兒臨床表現(xiàn)、胸部CT、電解質、汗液氯離子及基因檢測結果，其囊性纖維化合并偽Bartter綜合征的診斷明確。予頭孢哌酮舒巴坦、阿奇霉素抗感染，沐舒坦化痰、哮喘霧化平喘、糾正電解質等治療后，患兒未再發(fā)熱，咳嗽情況好轉，病情穩(wěn)定后出院。

圖1雙肺見散在淡片及小斑片影

2 討論

囊性纖維化病最早于1938年被報道，是高加索人種中常見的常染色體隱性遺傳病，全球約70 000例患者[2]。而中國尚無發(fā)病情況的流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)。該病是由位于7號染色體長臂上的CFTR基因突變所致。CFTR是一種含有1 480個氨基酸的cAMP 依賴性氯離子跨膜糖蛋白。根據(jù)突變對CFTR的影響可將突變類型分為6型[3]，Ⅰ型：轉錄過早中止，使得CFTR蛋白合成受阻；Ⅱ型：影響CFTR正常加工或轉運過程，使蛋白質不能正常地折疊及成熟，在內質網(wǎng)中發(fā)生降解；Ⅲ型：又被稱為“門控突變”，破壞CFTR的調節(jié)區(qū)，使CFTR和ATP不能正常結合，進而喪失離子通道功能；Ⅳ型：改變通道的傳導性或對離子的選擇性而降低氯離子的轉運；Ⅴ型：突變位于基因啟動子或剪切位點，影響RNA剪接，阻礙mRNA合成，同時產(chǎn)生正常和異常的轉錄因子，使正常功能的CFTR蛋白質減少；Ⅵ型：主要表現(xiàn)為細胞表面CFTR蛋白穩(wěn)定性降低。基因突變導致CFTR數(shù)量及功能的異常，使得上皮細胞的氯離子和水分泌減少。最終造成細胞外分泌液含水減少，含鹽量升高，黏液堆積，阻塞呼吸道和胰腺等外分泌器官的管腔，繼發(fā)感染及炎性反應。最常見的表現(xiàn)是呼吸道反復感染及阻塞性肺病、胰腺功能不全導致吸收不良、新生兒胎糞性腸梗阻、肝臟疾病、營養(yǎng)不良、腎臟發(fā)育不全[4]和輸精管缺失[2,4]等，呼吸衰竭是最常見的死亡原因。12%～18.3%的患兒還可合并或首發(fā)為類似Bartter綜合征的電解質紊亂[5,6]，即低鉀、低氯、低鈉和代謝性堿中毒，而無腎臟原發(fā)疾病，被稱為偽Bartter綜合征。

圖2患兒基因突變sanger測序驗證

注 A：CFTRc.1373G>A(p.G458E) 錯義突變；B：CFTRc.271G>A(p.G91R) 錯義突變

位于汗腺導管部的CFTR具有吸收功能。正常情況下汗腺產(chǎn)生等滲的原汗，導管部跨膜回收鈉和氯離子，最終的汗液為低滲，以保證在降溫的同時丟失電解質最少。而囊性纖維化患者導管上皮處CFTR功能異常使得鈉和氯離子不能有效回收，導致最終汗液中含有大量的鈉、氯離子。特別是在夏季，隨汗液機體丟失大量的水分及電解質。低滲性脫水使得細胞外液進一步減少，繼發(fā)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，鉀離子排出增多，導致低血鉀[7,8]。細胞外液減少使得碳酸氫鹽濃度相對增高，氯離子濃度低使得碳酸氫鹽代償性地再吸收增加，細胞外液減少導致腎小球濾過率降低從而使得碳酸氫鹽在體內蓄積[9]。最終導致低鉀、低氯、低鈉和代謝性堿中毒。

急性低鈉、低鉀及脫水可能會引起心律失常、心功能不全甚至死亡，而慢性長期電解質紊亂則會影響患兒泌尿和神經(jīng)等系統(tǒng)發(fā)育[10]。因此，對于囊性纖維化患者應注意電解質監(jiān)測。高溫或運動引起出汗增多[11～14]、呼吸道感染[10,15]、嘔吐、腹瀉[10,12,15]和低蛋白血癥[10]等是囊性纖維化患者電解質紊亂的常見誘因及加重因素。感染高熱會增加機體電解質及水分的丟失，而脫水又會增加呼吸道黏液稠厚度，使得機體更易發(fā)生呼吸道感染。低鉀等電解質紊亂會引起食欲不振、嘔吐等消化道癥狀，這些癥狀又會加重患兒的電解質紊亂，形成惡性循環(huán)。

大部分文獻報道的囊性纖維化合并偽Bartter綜合征多為1歲以內[10～13,16]，可能與主食母乳或配方奶含鈉量少，易患呼吸道或消化道感染及嬰兒代償能力差有關。成年囊性纖維化患者可能合并程度較輕的低鈉血癥、堿中毒，而氯、鉀離子水平多正常[14,17]。目前報道的囊性纖維化伴偽Bartter綜合征基因突變位點有F508del、 F311L、 D110E、 D110H、 D110E、 T3381、 N1303K、 3120+1G>A/ D579G、 T338I和S13F等。攜帶Ⅳ/any突變的患者平均生存年齡、營養(yǎng)狀態(tài)優(yōu)于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，且合并胰酶不足、糖尿病、腸梗阻等并發(fā)癥概率更小[1]。Fustik[18]等報告了17例合并偽Bartter綜合征的囊性纖維化患兒，發(fā)現(xiàn)基因突變類型都較為嚴重，而無Ⅳ型和Ⅴ型。Tinsa等[19]統(tǒng)計了1995至2015年世界范圍內報道的40例合并偽Bartter綜合征的囊性纖維化患者的基因型分類，未發(fā)現(xiàn)基因突變分型與偽Bartter綜合征間有關聯(lián)。

本文中患兒5月齡時開始出現(xiàn)反復咳嗽伴發(fā)熱，精神萎靡，納差，入院后診斷“支氣管肺炎”、“電解質紊亂”。嬰兒期起病，營養(yǎng)狀況欠佳，伴肺部銅綠假單胞菌感染，與既往文獻報道一致。但起病季節(jié)非夏季，故本次偽Bartter綜合征考慮主要與母乳喂養(yǎng)及肺部感染有關?；驕y序發(fā)現(xiàn)CFTR c.271G>A/1373G>A突變，為囊性纖維化合并偽Bartter綜合征中首次報告。2001年Koch等[1]報告了c.271G>A，為囊性纖維化Ⅳ型突變。

1974年至今中國共報道了53例囊性纖維化[20,21]。除中國人群發(fā)病率低外，可能與我國醫(yī)務工作者缺乏對該疾病認識、缺乏相應的診斷技術有關。目前中國報道的囊性纖維化臨床表型與歐美不完全一致，最常見的臨床癥狀為支氣管擴張、鼻竇炎和反復呼吸道感染，消化道癥狀如胰腺分泌功能不全較國外報道少見[21]、合并偽Bartter綜合征的報道更為罕見，加上本文病例共有2例報道，提示中國囊性纖維化也存在合并偽Bartter綜合征但臨床醫(yī)生認識不足的現(xiàn)象。臨床工作中患兒出現(xiàn)低氯低鉀血癥、代謝堿中毒時，除需考慮從尿液中丟失氯離子的情況，包括Bartter綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥、吉特曼綜合征、利尿劑使用；從消化道丟失氯離子的情況，如幽門梗阻(持續(xù)性嘔吐)、先天性失氯性腹瀉；還需警惕從汗液中丟失氯離子的囊性纖維化。

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