亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        同一家系相同CLCN5突變不同臨床表型2例病例報告

        2018-01-23 11:09:14張宏文劉曉宇肖慧捷
        中國循證兒科雜志 2017年6期
        關鍵詞:腎小管蛋白尿基因突變

        張宏文 王 芳 劉曉宇 肖慧捷 姚 勇

        1 病例資料

        例1 患兒男,10.9歲,因“發(fā)現蛋白尿5年余、多飲多尿4年”于2015年8月14日入住北京大學第一醫(yī)院(我院)兒科腎臟病房。

        患兒系G1P1,出生史無特殊記載。5年前體檢時發(fā)現蛋白尿(78 mg·kg-1),不伴水腫、少尿,血白蛋白和膽固醇在正常值范圍。外院腎臟病理檢查:免疫熒光均陰性;光鏡下可見13個腎小球,足細胞腫脹,系膜細胞和基質輕度增生,節(jié)段腎小球基底膜增粗,腎小管萎縮(15%)和間質纖維化;電鏡下腎小管萎縮和間質纖維化,足細胞未見異常;病理診斷為微小病變。予足量潑尼松口服治療4周無效,聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊1療程(累計150 mg·kg-1)后尿蛋白仍55~83 mg·kg-1。4年前出現多飲多尿,外院檢查,血肌酐29.4 μmol·L-1,矯正肌酐清除率125 mL·(min·1.73 m2)-1;尿α1微球蛋白161 mg·L-1,尿微量白蛋白64 mg·L-1;尿蛋白電泳小分子蛋白占61.3%;4年期間低磷血癥(0.62~0.89 mmol·L-1)、低鉀血癥(2.9~3.2 mmol·L-1)、低氯血癥(91.8~95.4 mmol·L-1)、低鎂血癥(0.75~0.84 mmol·L-1),代謝性酸中毒(HCO3-15.6~20.7 mmol·L-1),泛氨基酸尿,未發(fā)現高鈣尿癥(24 h 0.05~0.08 mmol·kg-1);腎臟超聲未見異常。臨床診斷范可尼綜合征、佝僂病??诜蹤此徕?2 mmol·kg-1·d-1)和碳酸氫鈉(3 mmol·kg-1·d-1)治療。近2年來間斷手足搐搦。為進一步診治來我院。

        查體:身高110 cm,體重21 kg,均低于第3百分位,肋骨外翻,X形腿,余無特殊。

        輔助檢查:血肌酐54.2 μmol·L-1,矯正肌酐清除率102 mL·(min·1.73 m2)-1,血白蛋白46 mg·L-1,總膽固醇4.12 mmol·L-1;尿蛋白定量44~94 mg·kg-1;尿α1微球蛋白161~186 mg·L-1,尿微量白蛋白70~124 mg·L-1;尿蛋白電泳低分子蛋白占63.7%;血鉀1.76 mmol·L-1,血鎂0.76 mmol·L-1,血磷0.57 mmol·L-1,血氯91.3 mmol·L-1,血HCO3-23.6 mmol·L-1;尿比重1.005~1.008;24 h尿鈣0.06 mmol·kg-1;泛氨基酸尿癥。腎臟超聲示腎鈣化癥。臨床特征概括見表1,診斷為范可尼綜合征、佝僂病。

        例2 患兒男(例1胞弟),2.3歲,因“發(fā)現蛋白尿8個月”于2015年8月17日入住我院兒科腎臟病房。

        患兒系G2P2,母孕期無特殊記載,出生史未見異常。8個月前尿檢發(fā)現尿蛋白2+~3+,無伴隨癥狀和自覺不適,未予處理。

        查體:身高88 cm,體重12 kg,均低于第10百分位,余未見異常。

        輔助檢查:血肌酐25.8 μmol·L-1,矯正肌酐清除率116 mL·min-1·1.73 m-2,血白蛋白50 mg·L-1,總膽固醇3.26 mmol·L-1;尿蛋白定量85~98 mg·kg-1;尿α1微球蛋白413~708 mg·L-1,尿微量白蛋白318~470 mg·L-1;尿蛋白電泳低分子蛋白占56.0%;24 h尿鈣0.23~0.25mmol·kg-1;泛氨基酸尿癥;血電解質未見異常。腎臟超聲未見異常。臨床特征概括見表1,診斷為Dent病。

        基因檢測:經我院倫理委員會審批、患兒家長知情同意后,采用二代測序技術對2例患兒同時行遺傳性腎小管疾病相關基因包突變分析,圖1顯示,2例患兒CLCN5基因第7外顯子c.731C>T(p.S244L)半合子突變;母親為攜帶者,臨床無蛋白尿、血尿、高鈣尿癥;因其為X連鎖遺傳,父親未行基因檢測。遺傳性范可尼綜合征的其他相關基因如OCRL1、COQ2、CNTS、GALT1、ALDOB、SLC2A2、SLC5A2、ATP7B和NDUFAF6均未見異常。

        表1 2例患兒臨床特征總結

        圖1家系基因突變分析結果

        注 2例患兒CLCN5基因第7外顯子c.731C>T(p.S244L)半合子突變,母親為雜合攜帶者

        診斷明確后,例1給予枸櫞酸鉀(2~3 mmol·kg-1·d-1)、磷酸鹽合劑(磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉,3~5 mmol·kg-1·d-1)口服治療,隨訪1.5年,患兒血電解質紊亂恢復并維持正常,多飲多尿、蛋白尿、低比重尿均無明顯變化,腎功能正常;例2給予氫氯噻嗪(1 mg·kg-1·d-1)和枸櫞酸鉀(2~3 mmol·kg-1·d-1)治療,隨訪1.5年,患兒尿鈣降至正常并維持(0.08~0.09 mmol·kg-1·d-1),尿蛋白無明顯變化,腎功能正常。

        2 討論

        Dent 病是一種罕見的X 連鎖隱性遺傳性的近端腎小管疾病,因CLCN5基因(Dent?、裥?和OCRL基因(Dent?、蛐?突變所致[1, 2],臨床主要特征為低分子蛋白尿、高鈣尿癥和腎臟鈣化,隨病程進展部分患者可出現腎功能異?;蚰I衰竭[3~5];還可以有其他多種表現,包括泛氨基酸尿、磷酸鹽尿、糖尿癥、高尿酸尿癥、高鉀尿癥、血尿、尿酸化功能障礙、佝僂病或骨軟化癥等[6, 7]。

        2/3的Dent病是由CLCN5基因突變所致。CLCN5基因編碼的電壓門控性 Cl-/H+離子交換蛋白(CLC-5)主要參與近曲小管胞吞途徑介導的低分子蛋白的重吸收作用[3, 8]。目前約有260種CLCN5基因突變被報道,其中33%為錯義突變、29%為移碼突變、18%為無義突變、12%為剪切突變,8%其他突變[9]。

        Dent病的臨床表型在同一家系及不同家系之間變異均較大,CLCN5基因型和臨床表型之間也無相關性[9,10]。目前已知,CLCN5基因突變是遺傳性范可尼綜合征的病因之一[11~15]。范可尼綜合征是一組因近端腎小管的功能異常引起的癥候群,尿中氨基酸、糖、磷酸鹽、尿酸和碳酸氫鹽等多種物質排泄過多。患者兒童期表現為生長發(fā)育遲緩、多飲、多尿、脫水和佝僂病,成人期表現為骨質疏松癥和骨軟化癥,同時伴有多種電解質紊亂,包括低鉀血癥、代謝性酸中毒等,還有高鈣尿癥、低分子蛋白尿等。根據病因,范可尼綜合征可分為遺傳性、獲得性和外源性[16, 17]。Dent病是遺傳性腎性范可尼綜合征的病因之一[13]。

        本文報告的同一家系兄弟2例患兒,均有腎病水平的蛋白尿、泛氨基酸尿癥,例1同時伴有多飲、多尿、低鉀血癥、低磷血癥、代謝性酸中毒、低比重尿、腎臟鈣化和佝僂病,但無高鈣尿癥,臨床符合范可尼綜合征;例2同時伴有高鈣尿癥,而無其他相關表現,臨床符合Dent病。基因檢測結果顯示2例均有CLCN5基因半合子突變(c.731C>T ,p.S244L),均來自母親(攜帶者)。該突變已有文獻報道,為Dent病致病突變[18, 19]。為什么相同的CLCN5 基因突變導致不同的臨床表型?

        疾病的病程可能影響臨床表型。例1(哥哥)5歲余發(fā)現蛋白尿,6歲余出現多飲、多尿,例2(弟弟)發(fā)現蛋白尿時僅1歲半。作為一種遺傳性疾病,Dent病患兒生后不久即可出現低分子蛋白尿,而蛋白尿本身是腎臟預后不良的一個獨立危險因素。哥哥病程相對較長,長期大量蛋白尿可能加重腎小管的損傷,從而臨床表現多樣,符合范可尼綜合征。國內簡珊等[14]報告的4例Dent病患兒(2例為CLCN5缺失突變,1例為CLCN5無義突變,1例未發(fā)現CLCN5和OCRL突變)中,病程超過5年的3例患兒臨床均表現為范可尼綜合征。提示隨著病程進展,Dent病的小管病變逐漸加重,多飲、多尿、低比重尿和腎功能不全等的發(fā)生率逐漸增加[15]。當然,病程并不是唯一影響因素,如Hodgin[11]等報告的Dent病兩兄弟(未行CLCN5和OCRL基因突變檢測),年齡分別為6歲和4歲,起病時均表現為范可尼綜合征,提示除了病程,可能還有其他因素影響Dent病的臨床表型。

        基因型對臨床表型的影響。目前已知,無論在同一家系或不同家系,Dent病的基因型和臨床表型之間似乎均無相關性[20]。本文患兒的CLCN5基因突變(c.731C>T,p.S244L)已經有文獻報道,所有患兒臨床都表現為典型Dent病,而未見表現為范可尼綜合征者[18, 19]。這種同一家系中基因突變類型相同而臨床表型不同的現象,也曾有文獻報道,如Mansour-Hendili等[9]報告,同一家系中的Dent病患者,有些表現為范可尼綜合征,伴或不伴佝僂??;另一些表現為低分子蛋白尿和高鈣尿癥,伴或不伴腎臟鈣化或腎結石。此外,本文2例患兒均進行了遺傳性范可尼綜合征的其他相關致病基因檢測,均未見異常,除外了合并遺傳因素影響臨床表型的可能。

        腎臟病理對臨床表型的影響。本文例1患兒5歲時腎臟病理結果顯示腎小球微小病變伴明顯的腎小管、間質病變,與臨床表型較為一致。而且未發(fā)現有可能損傷腎小管、間質類的藥物應用史。遺憾的是,例2患兒未行腎臟病理檢查,不清楚其腎小管、間質病變的程度和范圍。已有研究顯示,對于Dent病患者,球性腎小球硬化、足突融合和間質炎性病變的比例越高,估算腎小球濾過率越低,而且足突融合與估算腎小球濾過率的逐年下降相關[21]。但是,目前尚沒有Dent病腎小管、間質病變程度和臨床表型相關性的研究。

        CLCN5 基因突變導致不同臨床表現的確切機制尚不完全清楚。作為一種電壓門控性 Cl-/H+離子交換蛋白,CLC-5蛋白通過促進Cl-內流以中和生電性H+-ATPase泵出的H+,消除陽性跨膜電壓,維持內吞體電中性,使H+不斷泵入,從而使得內吞體持續(xù)維持酸性環(huán)境,通過胞吞途徑對低分子蛋白等進行重吸收。CLCN5基因突變的Dent病患兒中,CLC-5蛋白異常,近曲小管重吸收功能障礙,出現低分子蛋白尿、泛氨基酸尿、糖尿癥和磷酸鹽尿癥等。但是,高鈣尿癥和腎臟鈣化的機制尚不明確。已知30%的CLCN5基因突變的患者臨床無高鈣尿癥,但部分人卻有腎臟鈣化[22],這和本文例1相似。推測CLCN5基因突變時CLC-5蛋白功能缺失表現為近曲小管重吸收功能障礙,而腎臟結石形成通過其他可能的不同途徑,提示CLCN5基因可能涉及小管的其他特殊功能[23]。這些機制的明確有助于解釋不同臨床表型的差異。

        [1]Utsch B, Bokenkamp A, Benz MR, et al. Novel OCRL1 mutations in patients with the phenotype of Dent disease. Am J Kidney Dis, 2006, 48(6): 942 e1-14

        [2]Grand T, L'Hoste S, Mordasini D, et al. Heterogeneity in the processing of CLCN5 mutants related to Dent disease. Hum Mutat, 2011, 32(4): 476-483

        [3]Devuyst O. Dent's disease: chloride-proton exchange controls proximal tubule endocytosis. Nephrol Dial Transplant, 2010, 25(12): 3832-3835

        [4]Cho HY, Lee BH, Choi HJ, et al. Renal manifestations of Dent disease and Lowe syndrome. Pediatr Nephrol, 2008, 23(2): 243-249

        [5]Annigeri RA, Rajagopalan R. Hypophosphatemic rickets due to Dent's disease: A case report and review of literature. Indian J Nephrol, 2009, 19(4): 163-166

        [6]Wrong OM, Norden AG, Feest TG. Dent's disease; a familial proximal renal tubular syndrome with low-molecular-weight proteinuria, hypercalciuria, nephrocalcinosis, metabolic bone disease, progressive renal failure and a marked male predominance. QJM, 1994, 87(8): 473-493

        [7]Frymoyer PA, Scheinman SJ, Dunham PB, et al. X-linked recessive nephrolithiasis with renal failure. N Engl J Med, 1991, 325(10): 681-686

        [8]Claverie-Martin F, Ramos-Trujillo E, Garcia-Nieto V. Dent's disease: clinical features and molecular basis. Pediatr Nephrol, 26(5): 693-704

        [9]Mansour-Hendili L, Blanchard A, Le Pottier N, et al. Mutation Update of the CLCN5 Gene Responsible for Dent Disease 1. Hum Mutat, 2015, 36(8): 743-752

        [10]Wong W, Poke G, Stack M, et al. Phenotypic variability of Dent disease in a large New Zealand kindred. Pediatr Nephrol, 2017, 32(2): 365-369

        [11]Hodgin JB, Corey HE, Kaplan BS, et al. Dent disease presenting as partial Fanconi syndrome and hypercalciuria. Kidney Int, 2008, 73(11): 1320-1323

        [12]Pook MA, Wrong O, Wooding C, et al. Dent's disease, a renal Fanconi syndrome with nephrocalcinosis and kidney stones, is associated with a microdeletion involving DXS255 and maps to Xp11. 22. Hum Mol Genet, 1993, 2(12): 2129-2134

        [13]Solano A, Lew SQ, Ing TS. Dent-Wrong disease and other rare causes of the Fanconi syndrome. Clin Kidney J, 7(4): 344-347

        [14]簡珊, 魏珉, 何艷燕, 等. Dent 病 4 例臨床及基因分析. 中國當代兒科雜志, 2015, 17(12): 1261-1266

        [15]Bhardwaj S, Thergaonkar R, Sinha A, et al. Phenotype of Dent Disease in a Cohort of Indian Children. Indian Pediatr, 2016, 53(11): 977-982

        [16]Maher OM, Moonat HR. Fanconi Anemia and Fanconi Syndrome: Time to Correct the Misnomers. J Pediatr Hematol Oncol, 2016, 38(7): 585

        [17]Klootwijk ED, Reichold M, Unwin RJ, et al. Renal Fanconi syndrome: taking a proximal look at the nephron. Nephrol Dial Transplant, 2015, 30(9): 1456-1460

        [18]Lloyd SE, Pearce SH, Fisher SE, et al. A common molecular basis for three inherited kidney stone diseases. Nature, 1996, 379(6564): 445-449

        [19]Wu F, Reed AA, Williams SE, et al. Mutational analysis of CLC-5, cofilin and CLC-4 in patients with Dent's disease. Nephron Physiol, 2009, 112(4): p53-62

        [20]Ludwig M, Utsch B, Monnens LA. Recent advances in understanding the clinical and genetic heterogeneity of Dent's disease. Nephrol Dial Transplant, 2006, 21(10): 2708-2717

        [21]Wang X, Anglani F, Beara-Lasic L, et al. Glomerular Pathology in Dent Disease and Its Association with Kidney Function. Clin J Am Soc Nephrol, 2016, 11(12): 2168-2176

        [22]Ludwig M, Utsch B, Balluch B, et al. Hypercalciuria in patients with CLCN5 mutations. Pediatr Nephrol, 2006, 21(9): 1241-1250

        [23]Devuyst O, Luciani A. Chloride transporters and receptor-mediated endocytosis in the renal proximal tubule. J Physiol, 2015, 593(18): 4151-4164

        猜你喜歡
        腎小管蛋白尿基因突變
        大狗,小狗——基因突變解釋體型大小
        英語世界(2023年6期)2023-06-30 06:29:10
        TIR與糖尿病蛋白尿相關性的臨床觀察
        劉光珍治療腎性蛋白尿臨床經驗
        付濱治療腎性蛋白尿經驗及驗案舉隅
        管家基因突變導致面部特異性出生缺陷的原因
        基因突變的“新物種”
        六味地黃湯加減治療慢性腎炎蛋白尿258例
        依帕司他對早期糖尿病腎病腎小管功能的影響初探
        IgA腎病患者血清胱抑素C對早期腎小管間質損害的預測作用
        細胞因子在慢性腎缺血與腎小管-間質纖維化過程中的作用
        男女主共患难日久生情的古言| 激情97综合亚洲色婷婷五| 无码人妻专区免费视频| 久久亚洲精品成人综合| 日本一区二区三区一级片| 久久精品国产亚洲av蜜点| 国产美女做爰免费视频| 50岁熟妇的呻吟声对白| 日韩五十路| 亚洲一区二区三区一站| 日本中文字幕精品久久| 国产熟妇疯狂4p交在线播放| 亚洲成av人片在线观看ww| 99久久人妻无码精品系列蜜桃| 开心五月婷婷综合网站| 亚洲天堂av在线免费观看| 久久国产人妻一区二区| 久久夜色精品国产欧美乱| 中文字幕巨乱亚洲| 久久亚洲精品成人av观看 | 大香蕉国产av一区二区三区| 欧美牲交a欧美牲交aⅴ| 欧美jizzhd精品欧美| 亚洲综合日韩中文字幕| 狠狠久久av一区二区三区| 一区二区三区国产在线视频| 亚洲av永久无码精品网站在线观看 | 少妇隔壁人妻中文字幕| 亚洲日本国产精品久久| 国产精品18久久久| 乱伦一区二| 国产亚洲激情av一区二区| av网站在线观看大全| 成在线人免费视频| 国产精品天天看天天狠| 我爱我色成人网| 久精品国产欧美亚洲色aⅴ大片| 国产大片在线观看三级| 有坂深雪中文字幕亚洲中文| 国产99在线 | 亚洲| 色偷偷88888欧美精品久久久|