柴瑞楷 李呼倫

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)生物教研室，哈爾濱 150081)

三級淋巴組織(Tertiary lymphoid tissues,TLTs)，也被稱為異位淋巴組織，慢性炎癥位點(diǎn)通過一種稱為淋巴再生的過程形成，TLTs中含有包含生發(fā)中心的組織性的B細(xì)胞成分，有抗原呈遞細(xì)胞定位的T細(xì)胞區(qū)域，它們還包含有可使淋巴細(xì)胞從血液進(jìn)入的高內(nèi)皮微靜脈(High endothelial venule,HEVs)，以及組織上形成的纖維網(wǎng)絡(luò)。

次級淋巴器官(Secondary lymphoid organ,SLO)包括脾、外周組織淋巴結(jié)及黏膜系淋巴結(jié)等，SLO的形成需淋巴組織誘導(dǎo)(Lymphoid-tissue inducer,LTi)細(xì)胞以及淋巴組織構(gòu)建細(xì)胞(Lymphoid-tissue organizer,LTo)的參與[1]，并且趨化因子[2]和淋巴毒素(Lymphotoxin,LT)在其構(gòu)建過程中起著關(guān)鍵作用。CXCL13誘導(dǎo)了LTi細(xì)胞募集至淋巴結(jié)形成位點(diǎn)，從而起始了淋巴結(jié)的形成[3]，而淋巴內(nèi)皮來源的CCL21也參與了對LTi細(xì)胞的吸引，但并非起始淋巴結(jié)形成的必要條件[4,5]。淋巴毒素包括LTα、LTβ、LIGHT，其受體為LTβR，表達(dá)LTα1β2的LTi細(xì)胞募集到位點(diǎn)以后，可以同周圍表達(dá)LTβR的組織細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致趨化因子、黏附分子、細(xì)胞因子和血管生成因子的產(chǎn)生，將吸引更多的淋巴細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells,DCs)，進(jìn)一步構(gòu)建淋巴結(jié)。

相比較于SLOs，TLTs存在著異常高表達(dá)的趨化因子及炎癥因子(Ltαβ、LIGHT、CXCL13、CCL19、BAFF、APRIL)[6,7]，同時(shí)發(fā)現(xiàn)LTαβ信號刺激下的間質(zhì)細(xì)胞向淋巴構(gòu)建LTo樣的細(xì)胞分化，表達(dá)Pdpn+[8]。研究也發(fā)現(xiàn)，TLTs的發(fā)生與維持可能與淋巴管(Lymphatic vessels,LVs)和高內(nèi)皮微靜脈(HEVs)的異常表達(dá)有關(guān)，HEVs的異常表達(dá)使得Naive淋巴細(xì)胞的持續(xù)進(jìn)入，造成持續(xù)性炎癥[9]。LVs的異常生成使得白細(xì)胞和DCs的回流發(fā)生障礙，從而造成持續(xù)性炎癥[10]，此外研究者也證明了SLOs中LVs誘導(dǎo)外周耐受，在自身免疫調(diào)節(jié)子(Autoimmune regulator,AIRE)的控制下表達(dá)組織限定性的抗原，且分泌免疫調(diào)節(jié)因子，它損傷了T細(xì)胞的增殖，惡化了免疫反應(yīng)[11]，而異常表達(dá)的LVs是否可調(diào)節(jié)耐受仍未清楚。

人們發(fā)現(xiàn)TLTs微環(huán)境具有著SLO的部分功能，它為記憶性Th細(xì)胞提供生存的微環(huán)境[12]，支持著抗原呈遞及B細(xì)胞和T細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)其進(jìn)一步分化與成熟。然而，當(dāng)TLTs在自身抗原不斷被呈遞到位點(diǎn)處時(shí)，也許會促進(jìn)自身反應(yīng)性的淋巴細(xì)胞激活從而導(dǎo)致組織損傷。在胰腺中形成的TLTs中，研究發(fā)現(xiàn)自身抗原在局部被呈遞，為自身反應(yīng)性T細(xì)胞的增殖提供了良好的環(huán)境，此背景下阻礙TLTs形成會阻止糖尿病的發(fā)展[13]；人們發(fā)現(xiàn)TLTs也在肺癌中形成，腫瘤相關(guān)的TLTs中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制了抗腫瘤T細(xì)胞的反應(yīng)[14]，近年來，Johansson-Percival等[15]利用LIGHT信號，通過血管靶向肽(Vascular targeting peptide,VTP)的作用誘導(dǎo)固體腫瘤中三級淋巴組織生成，有效地抵抗了腫瘤。在此，我們著重介紹TLTs在MS疾病中的一些研究進(jìn)展。

1 TLTs在MS中的特點(diǎn)

慢性MS患者損傷部位的免疫細(xì)胞聚集最初是在1970年被描述的，作者發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及漿細(xì)胞在軟組織周圍外周空間中同網(wǎng)織細(xì)胞相互作用。之后，隨著磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)技術(shù)的發(fā)展，研究更進(jìn)一步地?cái)U(kuò)展了我們對于多種亞型MS及疾病不同階段中皮層損傷的認(rèn)識，發(fā)現(xiàn)皮層損傷很明顯同認(rèn)知損傷及障礙性進(jìn)展具有聯(lián)系。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在MS患者軟腦膜血管周圍，存在著獨(dú)特的炎癥浸潤，特別是在繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化(Secondary progressive multiple sclerosis，SPMS)患者晚期，發(fā)現(xiàn)了富集B細(xì)胞的免疫細(xì)胞的聚集[16]。有趣的是，在MS患者疾病早期階段尸檢研究也發(fā)現(xiàn)在腦膜中存在相同的聚集物。在這種背景下，一些研究表明腦膜炎癥的發(fā)生同皮層脫髓鞘并發(fā)具有相關(guān)性，其中發(fā)現(xiàn)濾泡陽性病例表現(xiàn)為更嚴(yán)重的病程，發(fā)病年齡越小，不可逆障礙年齡越小，死亡越早[17]。此外，一個(gè)早期MS患者皮層尸檢的研究也揭示了中等至明顯的腦膜炎癥同皮層的脫髓鞘間具有強(qiáng)烈的地域上聯(lián)系。然而，另一研究并沒有發(fā)現(xiàn)慢性MS患者腦膜炎癥同皮層損傷之間相關(guān)的證據(jù)，這一切還需進(jìn)一步研究。

EAE是用于研究MS的動物模型，在不同的EAE模型中，甚至在同一模型中，TLTs具有不均一的特點(diǎn)，提示TLTs的發(fā)展和調(diào)節(jié)是非常復(fù)雜的。在MOG35-55(Myelin oligodendroglia glycoprotein)肽段免疫誘導(dǎo)小鼠EAE模型并未發(fā)現(xiàn)TLTs，而在另外三種EAE模型中研究者發(fā)現(xiàn)了TLTs的存在：MBP-PLP融合蛋白免疫的C57BL/6小鼠模型[18]，視神經(jīng)脊髓炎EAE模型小鼠[19,20]，C57BL/6背景下的MOG特異性Th17細(xì)胞或者SJL背景下的PLP特異性的Th17細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移小鼠模型[21,22]。

TLTs更傾向于在相關(guān)膜處形成，這也許是由于相對于軟組織來說，腦膜上存在高密度的血管，這樣顯示浸潤的白細(xì)胞進(jìn)入的重要位置[23]，另一個(gè)可能原因是腦膜間質(zhì)細(xì)胞可以提供結(jié)構(gòu)的支持。在一詳細(xì)的分析中，Pikor等[22]檢測到纖維母細(xì)胞性的網(wǎng)織細(xì)胞(Fibroblastic reticular cell,FRC)樣的腦膜纖維母細(xì)胞這一部分[表面表達(dá)Pdpn，PDGFRα、PDGFRβ和鈣黏蛋白且分泌包含纖連蛋白和ERTR7的細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)成分]在CNS炎癥期間增加。另外，F(xiàn)RC是次級淋巴器官中吸引T細(xì)胞的趨化因子主要來源，而FDC(Follicular dendritic cell)是次級淋巴器官中吸引B細(xì)胞趨化因子的主要來源，在MBP-PLP融合蛋白誘導(dǎo)的模型中通過補(bǔ)體受體CD35或FDC-M1標(biāo)記可以檢測到FDC，同F(xiàn)RCs一樣，F(xiàn)DCs樣的細(xì)胞是間質(zhì)細(xì)胞來源且認(rèn)為它們出現(xiàn)在TLTs中是普遍的局部前體細(xì)胞(PDGFRβ+的外周細(xì)胞)分化成熟的，而不是從次級淋巴器官遷移過來的結(jié)果。而FDCs在自發(fā)性的視神經(jīng)脊髓炎模型和Th17過繼轉(zhuǎn)移模型中未能檢測到，可能是由于缺乏合適的FDC成熟信號或者缺乏時(shí)間導(dǎo)致了一個(gè)不完全的分化過程，但鑒于腦膜巨噬細(xì)胞顯示抗原呈遞且在EAE期間重新激活浸潤的淋巴細(xì)胞，所以有可能其他抗原呈遞細(xì)胞(Antigen-presenting cell,APCs)在CNS的TLTs中可以代替FDCs。

2 細(xì)胞因子在EAE中TLTs的構(gòu)建上發(fā)揮作用

研究表明，表達(dá)在LTi細(xì)胞表面的異質(zhì)三聯(lián)體LTα1β2同間質(zhì)細(xì)胞LTβ受體作用，起始了間質(zhì)細(xì)胞向LTo分化的過程。在小鼠EAE模型中發(fā)現(xiàn)，封閉LTβR可以阻止三級淋巴組織的形成，同時(shí)降低了EAE的癥狀[24]。Th17過繼免疫模型中發(fā)現(xiàn)，LTi細(xì)胞和Th17細(xì)胞之間也許存在一個(gè)共同的祖先，LTi細(xì)胞和Th17細(xì)胞共同含有一些特點(diǎn)，它們都表達(dá)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子RORγt，都可以對IL-23和芳香烴受體的配體起反應(yīng)，都可以產(chǎn)生IL-17，IL-22和GM-CSF[25]。在SJL鼠背景下，Pikor等[22]展示IL-17和IL-22共同作用在腦膜的FRCs上，誘導(dǎo)了肌動蛋白、膠原蛋白的重構(gòu)及ECM成分的生成，最終導(dǎo)致纖維網(wǎng)絡(luò)的形成，為TLTs提供合適的結(jié)構(gòu)。有趣的是，LTβ缺陷的供體鼠分離的Th17細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移模型中內(nèi)源性的Th17細(xì)胞并未生成，而野生型供體鼠過繼轉(zhuǎn)移模型可以看到內(nèi)源性Th17顯著表達(dá)，說明LT信號對Th17功能的發(fā)揮有著重要作用。同樣提示對CNS抗原發(fā)生反應(yīng)的Na?ve T細(xì)胞誘導(dǎo)和分化也許發(fā)生在CNS TLTs中。同時(shí)，F(xiàn)RC的重構(gòu)并不依賴于LT信號，而腦膜FRCs的CXCL13的產(chǎn)生和由此導(dǎo)致的在損傷部位B細(xì)胞的聚集及補(bǔ)體的沉淀需要LT信號。同時(shí)另一研究發(fā)現(xiàn)IL-17可以誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)CXCL12，IL-22也可上調(diào)表皮細(xì)胞中CXCL12的表達(dá)，CXCL12募集CXCR4+的B細(xì)胞，這一途徑也許在CNS TLTs的形成中也發(fā)揮著作用。在CXCL13-RIP、CCL21-RIP過表達(dá)鼠中發(fā)現(xiàn)，CXCL13過表達(dá)能夠誘導(dǎo)出完整的TLTs，而CCL21過表達(dá)僅能誘導(dǎo)出部分結(jié)構(gòu)[26,27]，猜測CXCR5+B細(xì)胞同TLTs功能的發(fā)揮也可能存在聯(lián)系。

3 B細(xì)胞在淋巴組織中的作用及在MS/EAE中的研究進(jìn)展

B細(xì)胞對淋巴器官的形成起著重要的作用。B細(xì)胞來源的細(xì)胞因子，包括淋巴毒素，對次級淋巴器官的個(gè)體發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和激活是重要的，同樣對異位點(diǎn)的TLTs發(fā)展是重要的。在許多例子中，B細(xì)胞通過供應(yīng)LTα1β2在淋巴器官生成中發(fā)揮作用，這些細(xì)胞因子介導(dǎo)的功能在獲得性免疫中很重要，因?yàn)楫?dāng)B細(xì)胞表達(dá)LTα1β2缺陷時(shí)，生發(fā)中心缺乏，B細(xì)胞的記憶會損傷，再次體液免疫會降低[28]。在RORγt缺陷(LTi缺陷)小鼠中，通過口服控制糖酐酯鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，淋巴組織的形成可能是由于B細(xì)胞通過LTα1β2驅(qū)動的而不是依賴于LTi細(xì)胞，結(jié)腸上大量三級淋巴組織的發(fā)展需要B細(xì)胞提供的LTα1β2[29]。TLTs同樣出現(xiàn)在流感病毒感染的LTi細(xì)胞缺陷的小鼠肺部，猜測這一過程可能存在B細(xì)胞的參與。B細(xì)胞同LTi細(xì)胞都表達(dá)CXCR5和LTα1β2，也許這些重疊功能導(dǎo)致這一情況產(chǎn)生。

CXCL13在TLTs構(gòu)建是重要的，CXCL13可以誘導(dǎo)B細(xì)胞聚集，之后在胰腺B細(xì)胞過表達(dá)CXCL13轉(zhuǎn)基因鼠中發(fā)現(xiàn)，CXCL13也許還刺激了浸潤的B細(xì)胞LTα1β2的表達(dá)，隨后甚至在不存在炎癥的時(shí)候也能誘導(dǎo)淋巴組織形成所需要的局部間質(zhì)的重構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞轉(zhuǎn)基因過表達(dá)IL-4或IL-6也導(dǎo)致胰腺中B細(xì)胞的聚集，但并沒有誘導(dǎo)局部淋巴器官生成[30]。

B細(xì)胞可以刺激淋巴結(jié)的生長。在淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)膜腦膜炎病毒感染(Lymphocytic choriomeni-ngitis virus,LCMV)中，引流淋巴結(jié)體積增加近3倍，B細(xì)胞通過提供LTα1β2控制這一擴(kuò)增。在B細(xì)胞缺陷鼠中，LTi細(xì)胞聚集到次級淋巴器官，但并不能刺激淋巴結(jié)的生長[31]；孤立淋巴濾泡(Isolated lymphoid follicles,ILFs)大小同內(nèi)部的B細(xì)胞相關(guān)。未成熟的ILFs幾乎沒有B細(xì)胞，而成熟的ILFs含有組織很好的B細(xì)胞濾泡，ILFs從未成熟到成熟狀態(tài)的轉(zhuǎn)變依賴于B細(xì)胞來源的LTα1β2。在這一背景下，LTα1β2是被Na?ve B和激活的旁B細(xì)胞提供的，因?yàn)檫@一過程既沒有B細(xì)胞受體(B-cell antigen receptor,BCR)的參與，T細(xì)胞也不是必須的[32]。

在大多MS病例中，寡克隆帶(Oligoclonal banding,OCBs)的形成是患者高特異性的，這一特點(diǎn)常用于臨床MS患者的鑒定。之后，研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單克隆抗體(Rituximab)刪除B細(xì)胞治療可以顯著緩解MS疾病的嚴(yán)重程度以及延緩疾病的復(fù)發(fā)，之后針對B細(xì)胞進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞也可以分泌促炎性和抑炎性的細(xì)胞因子[33]，對疾病的發(fā)生發(fā)展起著重要的免疫調(diào)節(jié)作用，其中一些研究也描述了B細(xì)胞參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system,CNS)中TLTs的發(fā)展。

在所有EAE模型中，B細(xì)胞的聚集被認(rèn)為CNS中TLTs的界定標(biāo)準(zhǔn)，相對來說，T細(xì)胞似乎是散狀分布的，而不是成簇的，它被檢測到圍繞著B細(xì)胞區(qū)域，而在B細(xì)胞區(qū)域內(nèi)偶爾發(fā)現(xiàn)個(gè)別T細(xì)胞。相對于B細(xì)胞，T細(xì)胞也許很少依賴結(jié)構(gòu)和聚集來發(fā)揮它們的效應(yīng)。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，似乎對形成單獨(dú)的T細(xì)胞區(qū)域起反應(yīng)的趨化因子(CCL19和CCL21)在CNS中并未強(qiáng)烈表達(dá)，而組織B細(xì)胞區(qū)域的趨化因子CXCL13在一些EAE模型中已被檢測到，同樣CXCL12也在標(biāo)準(zhǔn)EAE模型中被檢測到。研究也發(fā)現(xiàn)在腦膜下B細(xì)胞濾泡中檢測到RORγt陽性和CD3陰性的細(xì)胞，這些細(xì)胞也許代表著第三類先天性免疫細(xì)胞，它們包含著LTi細(xì)胞亞群，有可能參與TLTs的形成。據(jù)觀察，一些B細(xì)胞聚集物中具有CD35+FDCs形成的復(fù)雜的網(wǎng)狀網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)。濾泡中的B細(xì)胞同發(fā)展的FDC網(wǎng)絡(luò)的聚集物顯示了成群的Ki67陽性[34]，猜測是生發(fā)中心的形成，也許支持著特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞的激活。

4 總結(jié)與討論

總的來說，腦膜是一個(gè)易于建立一個(gè)炎癥小生境的CNS環(huán)境，它能夠支持CNS中的免疫反應(yīng)。腦膜免疫細(xì)胞的聚集重現(xiàn)了淋巴濾泡樣的特點(diǎn)，因此，對B、T細(xì)胞的相互作用提供了良好的微環(huán)境，從而支持了局部B細(xì)胞和T細(xì)胞的激活和進(jìn)一步成熟。腦膜TLTs中主要存在B細(xì)胞聚集物，B細(xì)胞LTα1β2信號起始了TLTs的形成，T細(xì)胞一般不依賴于聚集發(fā)揮效應(yīng)，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)CD20 單克隆抗體治療小鼠EAE模型中腦膜內(nèi)B細(xì)胞明顯降低，而軟組織中B細(xì)胞并無變化[35,36]，我們猜測存在于腦膜上的B細(xì)胞應(yīng)對疾病的進(jìn)展發(fā)揮著作用，更進(jìn)一步猜測這群致腦炎性B細(xì)胞是否是通過建立TLTs這一途徑來發(fā)揮作用。同時(shí)是否還會存在這樣一個(gè)疾病發(fā)生機(jī)制——當(dāng)人腦受到持續(xù)性病毒感染時(shí)，一方面導(dǎo)致腦膜TLTs生成，另一方面損傷神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致大量神經(jīng)髓鞘抗原出現(xiàn)，容易使淋巴調(diào)控發(fā)生障礙的TLTs識別自身抗原，導(dǎo)致大量自身免疫性細(xì)胞的出現(xiàn)，從而成為自身免疫性疾病。如果這些猜想能被證明的話，人們便可以將TLTs作為有效的預(yù)防與治療靶點(diǎn)來改善疾病。

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