康蘆兵

作者單位：277101 山東省棗莊市立醫(yī)院藥學(xué)部

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是呈進(jìn)行性發(fā)展的氣流不完全可逆的慢性氣道炎癥性疾病, 作為一種全身性疾病, 慢性阻塞性肺疾病可以導(dǎo)致全身各個(gè)器官發(fā)生不良反應(yīng), 包括全身炎癥、骨骼肌萎縮和功能障礙、營(yíng)養(yǎng)不良、體重減輕、惡液質(zhì)等方面, 目前其發(fā)病率和死亡率不斷增加。眾所周知, 糖皮質(zhì)激素具有抗炎作用,但在慢性阻塞性肺疾病中的炎癥對(duì)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用有抵抗性。這種對(duì)糖皮質(zhì)激素抗炎作用的抵抗性對(duì)于慢性阻塞性肺疾病的有效治療是一個(gè)巨大的障礙。本文針對(duì)維生素D對(duì)慢性阻塞性肺疾病中糖皮質(zhì)激素抗炎作用的影響進(jìn)行綜述, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 糖皮質(zhì)激素能夠通過(guò)不同的機(jī)制抑制炎癥

糖皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素受體相結(jié)合能夠激活抗炎癥基因, 包括絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)和白細(xì)胞介素-10(IL-10)。然而, 糖皮質(zhì)激素主要的抗炎作用為抑制幾種促炎性基因的表達(dá)。糖皮質(zhì)激素-糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并且聚集組蛋白去乙?；?2, 可以導(dǎo)致組蛋白去乙酰作用, 使脫氧核糖核酸(DNA)處于不可接近狀態(tài),對(duì)于促炎性轉(zhuǎn)錄因子［包括核因子κB(NF-κB)］具有抑制炎癥基因表達(dá)的作用。其中在慢性阻塞性肺疾病患者中最具特征性的一項(xiàng)分子機(jī)制為可促進(jìn)糖皮質(zhì)激素抵抗性, 在肺泡巨噬細(xì)胞、呼吸道中和外周肺部的組蛋白去乙酰激酶-2的表達(dá)與活性降低［1］。

2 維生素D已被證明可加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素作用

有學(xué)者研究表明, 維生素D在人類(lèi)單核細(xì)胞中以及在小鼠骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞中加強(qiáng)對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng), 通過(guò)刺激糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的MKP-1的表達(dá)上調(diào), 可導(dǎo)致由p38MAPK所調(diào)節(jié)的促炎性介質(zhì)生成的減少。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn),哮喘男患兒中由維生素D誘導(dǎo)聯(lián)合地塞米松在外周血單核細(xì)胞中的MKP-1和IL-10水平顯著高于單獨(dú)應(yīng)用地塞米松患兒。Rao等［2］研究表明, 在哮喘患者中血清中的25-(OH)D3水平下降與減少的活體內(nèi)反應(yīng)相關(guān), 外周血單核細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素而言, 正如糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性MKP-1降低所表達(dá)的。進(jìn)一步而言從糖皮質(zhì)激素抵抗性哮喘中分離的CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞, 伴有1, 25-(OH)2D3與地塞米松相結(jié)合可恢復(fù)這些細(xì)胞的能力, 提高IL-10釋放水平, 與從糖皮質(zhì)激素敏感性哮喘患者中分離的細(xì)胞相似。相同的研究表明, 口服維生素D(0.50 g/d)連續(xù)7 d, 對(duì)于糖皮質(zhì)激素抵抗性哮喘而言, 可加強(qiáng)體內(nèi)的T細(xì)胞對(duì)于地塞米松的反應(yīng)。較少的臨床試驗(yàn)也證明, 利用1, 25-(OH)2D3進(jìn)行4周的治療能夠改善糖皮質(zhì)激素抵抗性哮喘患者的療效, 療效通過(guò)第1秒用力呼氣容積(FEV1)的變化進(jìn)行評(píng)估［3］。表明利用維生素D進(jìn)行治療有可能使糖皮質(zhì)激素抵抗哮喘患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性增加。相似的原則同樣能夠應(yīng)用于糖皮質(zhì)激素抵抗性慢性阻塞性肺疾病患者, 但是相關(guān)的研究非常有限。目前僅有小樣本研究已經(jīng)在進(jìn)行研究血清1, 25-(OH)2D3水平與吸入性糖皮質(zhì)激素治療敏感性之間的聯(lián)系, 通過(guò)FEV1的變化進(jìn)行評(píng)估。

最近的研究已經(jīng)表明, 相比于沒(méi)有吸煙的慢性阻塞性肺疾病患者, 重度慢性阻塞性肺疾病患者經(jīng)常具有維生素D缺乏, 伴有23%～77%的發(fā)病率, 并且在這種疾病的嚴(yán)重階段,維生素D缺乏的發(fā)病率會(huì)更高。有可能解釋這種現(xiàn)象的因素包括維生素D皮膚合成的改變、由于年齡和吸煙的毒害作用、對(duì)于陽(yáng)光的低度曝光、通過(guò)糖皮質(zhì)激素類(lèi)增加維生素D的分解代謝。維生素D在脂肪細(xì)胞中被封存可減少腸道吸收,并且與其他疾病一樣, 維生素D前體在肝臟和腎臟的活化降低［4］。

幾項(xiàng)研究表明, 慢性阻塞性肺疾病患者中的維生素D日常飲食攝入減少, 尤其是在老年人中。雖然維生素D攝入的增加似乎與肺部功能好轉(zhuǎn)和慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病率降低相聯(lián)系, 但伴有輕度或中度慢性阻塞性肺疾病吸煙者中進(jìn)行的一項(xiàng)縱向研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)維生素D基礎(chǔ)水平較低與呼吸功能的惡化或加重惡化風(fēng)險(xiǎn)相聯(lián)系。另一項(xiàng)最近的前瞻性隊(duì)列研究表明, 基礎(chǔ)性維生素D水平與伴有中度或重度慢性阻塞性肺疾病患者組群的死亡率沒(méi)有聯(lián)系。然而Janssens等［5］及其同事發(fā)現(xiàn)循環(huán)血液中的25-(OH)D3水平與慢性阻塞性肺疾病患者的FEV1具有顯著性聯(lián)系。但是觀察研究中的一項(xiàng)限制即為季節(jié)性變化和能夠改變對(duì)于陽(yáng)光暴露時(shí)限的維度變化, 因此作為結(jié)果是維生素D的水平不能加以考慮。關(guān)于在冬季的呼吸道功能與維生素D水平之間更為顯著聯(lián)系的這個(gè)方面已經(jīng)被描述。

已經(jīng)研究表明, 由于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥而引起的維生素D缺乏與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展相聯(lián)系, 并且適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充維生素D可減少骨質(zhì)疏松癥骨折的風(fēng)險(xiǎn)。幾項(xiàng)觀察性研究已經(jīng)證明骨礦物質(zhì)密度與慢性阻塞性肺疾病的嚴(yán)重性之間具有聯(lián)系；并且運(yùn)動(dòng)能力也證明了維生素D水平與氧飽和度之間的聯(lián)系。另一項(xiàng)觀察性研究確認(rèn), 相比于健康的曾吸煙者慢性阻塞性肺疾病患者中骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)減少具有更高發(fā)病率。關(guān)于血清25-(OH)D3水平和慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能之間結(jié)果的不一致性, 已經(jīng)導(dǎo)致一項(xiàng)假設(shè)即由伴有不同遺傳素質(zhì)的慢性阻塞性肺疾病患者對(duì)于維生素D缺乏的發(fā)展具有不同的亞型。因此在25-(OH)D3血清水平與慢性阻塞性肺疾病嚴(yán)重性之間的聯(lián)系在具有某種維生素D轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因變異物的患者作為獨(dú)特地顯著性已經(jīng)被描述過(guò), 其作為結(jié)果與慢性阻塞性肺疾病增加的風(fēng)險(xiǎn)之間具有獨(dú)立相關(guān)性。此外其他的維生素D結(jié)合蛋白多形態(tài)已經(jīng)被報(bào)道過(guò), 可減少慢性阻塞性肺疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)或在疾病階段出現(xiàn)的惡化。通過(guò)對(duì)比, 在VDR多態(tài)現(xiàn)象與慢性阻塞性肺疾病患者呼吸道感染發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)聯(lián)系。

一項(xiàng)最近的臨床試驗(yàn)分析高劑量的維生素D與慢性阻塞性肺疾病患者惡化率之間的聯(lián)系, 在第1次惡化或由于慢性阻塞性肺疾病第1次住院, 每年的惡化或死亡率沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著的差異性。然而一項(xiàng)事后分析表明在嚴(yán)重的維生素D缺乏患者, 慢性阻塞性肺疾病惡化的每年發(fā)生率減少至43%, 并且在患者的亞分組中, 利用維生素D治療與單核細(xì)胞吞噬能力的增加相關(guān)。應(yīng)該值得注意的是, 維生素D的應(yīng)用, 不管其基礎(chǔ)水平或關(guān)于維生素載體蛋白基因多態(tài)現(xiàn)象的存在, 可能具有潛在的有益作用。在這項(xiàng)研究中進(jìn)行的一項(xiàng)數(shù)據(jù)的重新分析揭示在慢性阻塞性肺疾病患者中進(jìn)行維生素D的補(bǔ)充與呼吸道肌肉力量的改善和氧氣消耗具有顯著性的聯(lián)系。然而, 另一項(xiàng)先導(dǎo)研究表明短期的運(yùn)動(dòng)能力方面沒(méi)有改善, 臨床試驗(yàn)有限的適用性和其有限的樣本表明需要更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間隨訪的研究, 以分析在嚴(yán)重的維生素D缺乏患者中應(yīng)用維生素D所具有的影響。正在進(jìn)行的一項(xiàng)研究分析應(yīng)用維生素D對(duì)于較低嚴(yán)重程度慢性阻塞性肺疾病惡化風(fēng)險(xiǎn)的的作用。另外肺部VITAL亞試驗(yàn)將研究日常應(yīng)用2000 IU的維生素D對(duì)于慢性阻塞性肺疾病患者病情惡化的影響［6］。

3 討論

伴發(fā)的慢性疾病為慢性阻塞性肺疾病的一個(gè)顯著特征,可影響大量人群, 尤其是老年人, 對(duì)于慢性阻塞性肺疾病的病程以及患者的生活質(zhì)量和生存率有明顯的負(fù)面作用。在慢性阻塞性肺疾病患者中, 心血管疾病與代謝性疾病、骨質(zhì)疏松癥和抑郁癥、肺癌為最為頻發(fā)地并發(fā)慢性疾病。TORCH試驗(yàn)揭示了慢性阻塞性肺疾病患者呼吸衰竭與其他疾病相關(guān), 尤其是心血管疾病, 例如心肌梗死、腦中風(fēng)或癌癥。慢性阻塞性肺疾病患者并發(fā)癥的加劇變化可以具有臨床表現(xiàn),不僅有器官特異性, 而且具有器官非特異性癥狀, 尤其是呼吸困難, 這些癥狀可以模仿慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生呼吸道感染或暴露于污染物而發(fā)生的呼吸困難。兩種疾病惡化期間的焦點(diǎn)為呼吸道和肺, 而后者可以持續(xù)認(rèn)為慢性阻塞性肺疾病的加重期, 前者應(yīng)該稱(chēng)為呼吸癥狀的加重期, 尤其是慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸困難。發(fā)生慢性疾病與慢性阻塞性肺疾病具有相關(guān)性, 可以觸發(fā)呼吸困難, 通過(guò)不同的通路,通過(guò)特異性致病機(jī)制決定每種疾病的特異性, 可導(dǎo)致某些診斷關(guān)于惡化期本質(zhì)的不確定性［7-10］。