劉景陶+劉映雪

摘 要：藥物發(fā)現(xiàn)（drug discovery）就是新藥的研究與開發(fā)，其過程涉及化學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)和計算機(jī)科學(xué)。藥物研發(fā)的理想策略是能夠同時直接針對藥物研究的兩個對象：受體和藥物。藥物分子必須分布到受體生物大分子部位并與受體結(jié)合，才有可能發(fā)揮藥理作用。藥物設(shè)計的目的是預(yù)測小分子與受體大分子的結(jié)合位點，最終目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)全新的先導(dǎo)化合物。新藥的研究與開發(fā)是一個周期長、投入高、創(chuàng)新性強(qiáng)的多學(xué)科交叉與滲透的系統(tǒng)工程。利用計算機(jī)模擬可以探測受體大分子的性質(zhì)，解釋實驗結(jié)果以及預(yù)測由于配體和受體結(jié)構(gòu)變化而引起的新性質(zhì)；通過改變配體和受體分子形狀和方向的操作，非常直觀地看到小分子與受體大分子在靶點的相互作用，由此確定受體和藥物的結(jié)合位點，還能對配體小分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，提出改善藥物的藥效學(xué)和動力學(xué)性質(zhì)的改良方案。

關(guān)鍵詞：計算；模擬；藥物研發(fā)；分子對接

中圖分類號：R91 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：2095-2945（2018）01-0167-02

Abstract： Drug discovery is the research and development of new drugs. The process involves chemistry， pharmacy， medicine， life science and computer science. The ideal strategy for drug development is to be able to target both the receptor and the drug directly at the same time. In order to play a pharmacological role， drug molecules must be distributed to the receptor biomolecules and bind to the receptor. Drug design is designed to predict the binding sites of small molecules to receptor macromolecules with the ultimate goal of discovering new lead compounds. The research and development of new drugs is a system engineering with long cycle， high investment and strong innovation. Computer simulation can be used to detect the properties of the receptor macromolecules， to explain the experimental results and to predict the new properties caused by the changes of ligand and receptor structures. By changing the shape and direction of the ligand and receptor molecules， the interaction between small molecules and receptor macromolecules at the target sites can be seen intuitively， and the binding sites between the receptors and the drugs can be determined. It can also modify the structure of ligands and improve the pharmacodynamics and kinetic properties of drugs.

Keywords： calculation； simulation； drug development； molecular docking

1 分子對接

作為藥物設(shè)計的核心技術(shù)，分子對接（docking）是利用計算機(jī)模擬配體和受體分子之間通過匹配原則相互識別的過程。在配體小分子發(fā)生藥物作用過程中，配體小分子與生物大分子相互接近對方，雙方采取合適的取向，使配體小分子與生物大分子在活性位點達(dá)到契合，并相互作用，再不斷調(diào)整構(gòu)象，形成穩(wěn)定的復(fù)合物構(gòu)象。通過計算機(jī)模擬軟件確定復(fù)合物中的配體小分子與生物大分子的相對位置和取向，再對兩個分子的構(gòu)象以及底物構(gòu)象在形成復(fù)合物過程中的變化進(jìn)行研究、判斷、計算，最終確定藥物作用機(jī)制。

2 分子對接方法

分子對接（docking）的含義是利用化學(xué)計量學(xué)方法，采用計算機(jī)軟件模擬分子的幾何結(jié)構(gòu)和分子間作用力來進(jìn)行分子間相互作用的過程。其操作過程是，利用計算機(jī)分子對接軟件，首先通過蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫獲得受體生物大分子的三維結(jié)構(gòu)，在配體蛋白質(zhì)上尋找結(jié)合藥物小分子活性位置，由于受體大分子存在苦干個活性位置，由此便產(chǎn)生多個假定的結(jié)合位點。通過計算機(jī)模擬技術(shù)，將已知結(jié)構(gòu)的藥物小分子數(shù)據(jù)庫中的每個小分子投放到蛋白大分子上，逐一放置在生物大分子的活性位點上，配體小分子與受體大分子各自改變其構(gòu)象，以適應(yīng)對方的要求，通過不斷改變藥物小分子化合物的取向，發(fā)現(xiàn)配體小分子與受體大分子結(jié)合的合理放置取向和最佳結(jié)合構(gòu)象，按照配體小分子與受體大分子幾何互補(bǔ)、能量互補(bǔ)以及化學(xué)環(huán)境互補(bǔ)的原則實時判斷配體小分子與受體大分子相互作用的狀態(tài)，當(dāng)配體小分子與受體大分子形狀互補(bǔ)、性質(zhì)互補(bǔ)為最佳匹配，達(dá)到契合狀態(tài)，依據(jù)大分子表面的這些結(jié)合點與藥物小分子的距離匹配原則，計算預(yù)測兩者的結(jié)合模式和親和力，并按照與大分子的結(jié)合能，通過打分函數(shù)對計算結(jié)果為小分子打分，識別并預(yù)測受體-配體復(fù)合物結(jié)合模式（構(gòu)象），并評價其與受體的結(jié)合能，挑選出接近天然構(gòu)象的與生物大分子親和力最好的藥物分子。endprint

由于分子對接是依據(jù)生物大的結(jié)構(gòu)信息以及與藥物分子之間的相互作用信息，使得利用分子對接進(jìn)行藥物設(shè)計和藥物研發(fā)更加科學(xué)合理。

3 受體與小分子之間相互作用力強(qiáng)弱的計算及評價

影響復(fù)合物分子穩(wěn)定性的主要因素是疏水作用和鍵合力大小。受體與小分子之間的相互作用力由親疏水、范德華力、庫侖力、氫鍵和金屬螯合力決定。由這些作用力為基本框架，衍生出了眾多實用的打分函數(shù)，通過打分函數(shù)判斷受體與小分子之間相互作用力強(qiáng)弱，最終確定形成的復(fù)合物穩(wěn)定性，從而發(fā)現(xiàn)靶點，為藥物研發(fā)提供先導(dǎo)物。

在分子對接軟件中提供了多個特殊的受體與小分子相互作用力的計算及評價方法。各個方法均有自己特別適用的研究體系，也具有一定的普遍性。在實際使用中選取哪個方法需要根據(jù)兩個原則：

（1）所研究體系的特異性（氫鍵、范德華力或庫侖力等主導(dǎo)體系）。

（2）能否很好重復(fù)實驗中得到相關(guān)復(fù)合物的三維結(jié)

構(gòu)。

經(jīng)過分子對接后獲得多個靶點，需要對受體與小分子相互作用力作進(jìn)一步優(yōu)化及再評價，此時特別注意：

（1）所研究體系的特異性（氫鍵、范德華力或庫侖力等主導(dǎo)體系）。

（2）能否很好重復(fù)實驗中得到相關(guān)復(fù)合物的三維結(jié)

構(gòu)。

并且在進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化及再評價所選的打分函數(shù)一定要與上步驟的一致。

4 分子對接在藥物研發(fā)中的應(yīng)用及其意義

分子對接是生物大分子和藥物小分子之間通過匹配原則而相互識別形成復(fù)合物，并預(yù)測復(fù)合物結(jié)構(gòu)的操作過程。所以，“分子對接”是真正意義的基于受體結(jié)構(gòu)的方法，是受體分子結(jié)構(gòu)虛擬篩選的核心。分子對接是藥物研發(fā)的主要環(huán)節(jié)。分子對接能揭示藥物分子和生物大分子之間的作用；為構(gòu)效關(guān)系和藥效團(tuán)模型研究提供合理的活性構(gòu)象；還可以用于先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。

分子對接的目的是發(fā)現(xiàn)藥物分子和生物大分子的最佳結(jié)合位置，最終從藥物分子數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)合適的小分子作為大分子的配體，即新藥研發(fā)的候選藥物。分子對接是從結(jié)構(gòu)上考慮藥物分子和生物大分子結(jié)合的狀態(tài)，并且進(jìn)行多次反復(fù)操作，有效地避免其他從頭設(shè)計方法中容易出現(xiàn)的局部作用較好整體結(jié)合欠佳的情況。

分子對接的意義：

（1）研究活性小分子配體與生物大分子受體之間的相互作用機(jī)制。

（2）比較不同小分子與同一大分子蛋白質(zhì)間的作用模式。

（3）進(jìn)行虛擬篩選，尋找新的先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)，縮短新藥開發(fā)周期。

（4）提供多種小分子結(jié)構(gòu)構(gòu)象，輔助3D-QSAR分析

Protomo（蛋白質(zhì)的結(jié)合口袋）。

（5）已成為藥物設(shè)計方法中比較成熟的直接藥物設(shè)計方法。

（6）分子對接技術(shù)已成為與高通量篩選互為補(bǔ)充的尋找先導(dǎo)化合物的方法。

5 結(jié)束語

利用計算機(jī)模擬技術(shù)進(jìn)行分子對接作為藥物研發(fā)的分析工具（“數(shù)據(jù)挖掘”）是一種“理性”的藥物設(shè)計方法，為藥物研發(fā)提供了重要的數(shù)據(jù)支撐和實驗依據(jù)。這種設(shè)計方式的引入成為推動藥物研發(fā)或者決定藥物研發(fā)成敗的關(guān)鍵因素。通過計算機(jī)模擬技術(shù)進(jìn)行分子對接已成為藥物研發(fā)的主要途徑。

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