黃磊，謝向良，柯麗萍，余敏，王進(jìn)，史恒星

【摘 要】目的：初步分析和探討風(fēng)濕病與腫瘤的相關(guān)性，減少臨床以風(fēng)濕癥為主要表現(xiàn)的腫瘤漏診。方法：將2013年至2015年收治的7例副腫瘤風(fēng)濕綜合征患者納入研究，分析臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)檢查，初診風(fēng)濕性疾病類型和最終原發(fā)腫瘤類型。結(jié)果：風(fēng)濕癥狀多以關(guān)節(jié)疼痛、肌肉疼痛、皮膚改變等為主要表現(xiàn)，初次診斷的風(fēng)濕性疾?。汗顷P(guān)節(jié)炎1例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2例，風(fēng)濕性多肌痛1例，結(jié)締組織病1例。而在最終罹患惡性腫瘤的患者中，肺部腫瘤最多，其次為胃癌、腎癌及多發(fā)性骨髓瘤。結(jié)論：多種惡性腫瘤均可出現(xiàn)風(fēng)濕病表現(xiàn)，對(duì)于臨床風(fēng)濕病難以解釋的臨床表現(xiàn)，常規(guī)治療效果差，即使相關(guān)抗體陽性，也需警惕惡性腫瘤的可能，增強(qiáng)對(duì)副腫瘤風(fēng)濕綜合征的認(rèn)識(shí)，為隱形腫瘤提供早期診斷的臨床線索。

【關(guān)鍵詞】 副腫瘤風(fēng)濕綜合征；風(fēng)濕??；腫瘤；臨床分析；文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

結(jié)締組織病與腫瘤關(guān)系較為密切，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究已證實(shí)風(fēng)濕病患者罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤以肌炎患者多見[1]，部分患者在隨后若干年隨訪過程中確診為惡性腫瘤。惡性腫瘤多出現(xiàn)關(guān)節(jié)及肌肉的僵硬、疼痛，并伴有一些不典型皮膚改變等表現(xiàn)，故臨床上較難區(qū)別。因此，在臨床診療過程中，了解風(fēng)濕病表現(xiàn)及惡性腫瘤的相關(guān)性顯得至關(guān)重要。目前稱該型疾病為副腫瘤風(fēng)濕綜合征[2]。回顧性分析本院診治的7例副腫瘤風(fēng)濕綜合征患者的臨床資料，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

回顧性分析本院2013年1月1日至2015年12月31日以風(fēng)濕樣癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，最終通過病理學(xué)、影像學(xué)以及其他檢查診斷為惡性腫瘤的患者7例。完善患者各種檢查，均符合上述診斷要點(diǎn)，但需要排除惡性腫瘤骨關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀的患者和原發(fā)于骨關(guān)節(jié)部位的腫瘤患者。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 7例患者中，男4例，女3例；年齡52～65歲，平均（60.86±4.49）歲；從首發(fā)癥狀到確診時(shí)間為1～12個(gè)月，平均（5.00±3.59）個(gè)

月。其中3例男性有吸煙史，最短20年，最長(zhǎng)

30年；2例男性有長(zhǎng)期飲酒史，最短20年，最長(zhǎng)30年；合并高血壓4例，腦梗死1例，糖尿病2例。手術(shù)史：1例行聲帶息肉、甲狀腺腺葉、頸部包塊切除。

2.2 臨床表現(xiàn) 雙膝關(guān)節(jié)疼痛4例，雙肘關(guān)節(jié)疼痛1例，雙肩及頸部疼痛3例，雙髖疼痛1例，腰背痛2例，雙踝關(guān)節(jié)疼痛1例，發(fā)熱2例，口眼干1例。

2.3 輔助檢查

2.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 類風(fēng)濕因子（RF）陽性2例，其中1例50 U·L-1，1例173 U·L-1；抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體陽性1例273 U·L-1。生化檢查：1例血鈣升高，1例肌酐升高，尿本周蛋白陰性。其中紅細(xì)胞沉降率（ESR）增快5例，C-反應(yīng)蛋白（CRP）升高5例。免疫學(xué)檢查：ANA 1例1∶320，余ANA、ENA、ANCA均陰性。感染性指標(biāo)：7例患者結(jié)核抗體檢查均陰性。腫瘤指標(biāo)：腫瘤指標(biāo)異常6例，其中CEA升高5例，細(xì)胞角蛋白

19片段升高4例，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）升高3例；CA125升高2例，CA19-9升高2例，CA153升高1例，總前列腺特異性抗原（TPSA）升高0例。

2.3.2 影像學(xué)檢查 7例患者均行肺部CT，其中4例提示肺部占位，1例提示兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，2例提示未見肺部占位；1例行全腹部CT提示右腎

占位。

2.4 初次診斷 骨關(guān)節(jié)炎1例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2例，風(fēng)濕性多肌痛1例，結(jié)締組織病1例。

2.5 原發(fā)腫瘤類型 2例確診為右肺腺癌，1例確診為胃高中分化腺癌，1例確診為腎癌，1例確診為多發(fā)性骨髓瘤，1例確診為低分化非小細(xì)胞肺癌，1例確診為左肺低分化鱗癌。

3 討 論

副腫瘤風(fēng)濕綜合征總體發(fā)生率較低，目前風(fēng)濕病與腫瘤相關(guān)性研究以個(gè)案報(bào)道或小樣本的回顧性分析為主。風(fēng)濕科門診以全身關(guān)節(jié)、肌肉疼痛的患者居多。Rugien?等[3]對(duì)3700余例惡性腫瘤患者進(jìn)行大型隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)副腫瘤風(fēng)濕綜合征的發(fā)生率為2.65%，以老年患者多見，其中以關(guān)節(jié)炎多見，同時(shí)又以不對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎、不典型雷諾綜合征及風(fēng)濕性多肌痛常見。孫麗榮等[4]報(bào)道原發(fā)性干燥綜合征中惡性腫瘤的發(fā)生率為5.9%，皮肌炎和多發(fā)性肌炎中腫瘤的發(fā)生率為15.6%和8%[5]；

皮肌炎可伴發(fā)多種腫瘤如鼻咽癌、肺癌、卵巢癌、肝癌[6]。Bernatsky等[7]報(bào)道SLE患者惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括血液、肺、外陰和甲狀腺惡性腫瘤。同樣，Parikh-Patel等[8]報(bào)道系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者肺、腎、甲狀腺和血液惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)升高。此外，Antonelli等[9]報(bào)道系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者甲狀腺乳頭狀癌（PTC）發(fā)生率高（3.2%）。Thongpooswan等[10]報(bào)道1例混合性結(jié)締組織?。∕CTD）患者10年后罹患PTC，認(rèn)為MCTD可能是靜息PTC副腫瘤綜合征的初始表現(xiàn)。

綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，副腫瘤風(fēng)濕綜合征主要有關(guān)節(jié)表現(xiàn)、肌肉表現(xiàn)、皮膚表現(xiàn)，以及免疫學(xué)異常等。

3.1 關(guān)節(jié)表現(xiàn) 副腫瘤風(fēng)濕綜合征表現(xiàn)多樣[11]，如肥厚性骨關(guān)節(jié)病、副腫瘤多關(guān)節(jié)炎、血清陰性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征（RS3PE）等。而RS3PE多見于，50歲以上的中老年患者，雙手呈凹陷性水腫，突發(fā)性對(duì)稱性小關(guān)節(jié)炎，RF陰性，對(duì)激素治療有效，目前認(rèn)為是某些惡性腫瘤的早期表現(xiàn)。李桂葉等[12]研究的14例RS3PE患者中5例合并腫瘤，另外3例隨訪1年后分別出現(xiàn)乳腺癌、直腸癌、肺癌。而筋膜炎-脂膜炎綜合征以深部皮下組織腫脹和硬化為特征，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥狀，類似于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[13]。胰腺癌和胰腺炎可能與之有關(guān)[14]。本文患者關(guān)節(jié)表現(xiàn)較為突出，其中5例出現(xiàn)對(duì)稱性關(guān)節(jié)疼痛，2例診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，1例診斷為風(fēng)濕性多肌痛，另2例未明確診斷為風(fēng)濕科疾病。其中3例為肺癌，1例為胃癌，1例為多發(fā)性骨髓瘤。endprint

3.2 肌肉表現(xiàn) 多表現(xiàn)為肌肉酸痛、無力，但與炎性肌病不同的是，副腫瘤相關(guān)肌肉表現(xiàn)的主要特點(diǎn)為年齡偏大，肌肉表現(xiàn)較重，發(fā)展迅速，且遠(yuǎn)端肌肉受累，吞咽困難等。目前認(rèn)為，炎性肌病與腫瘤之間存在相關(guān)性。Hill等[15]研究小組對(duì)來自瑞典、丹麥和芬蘭的618例肌炎患者進(jìn)行跟蹤研究，其中198例合并腫瘤，比例高達(dá)32.04%。Buchbinder等[16]運(yùn)用嚴(yán)格的病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)維多利亞以及澳大利亞肌炎進(jìn)行分類，85例患者中有36例伴發(fā)腫瘤，比例高達(dá)42.35%。而風(fēng)濕性多肌痛多見于老年人，表現(xiàn)為全身關(guān)節(jié)（主要是頸、肩胛肌帶、骨盆肌帶）和肌肉的酸脹、疼痛及晨僵，中等劑量的醋酸潑尼松治療效果較好。但其他疾病也會(huì)出現(xiàn)類似風(fēng)濕性肌痛的表現(xiàn)，包括全身性感染和腫

瘤[17]。風(fēng)濕性多肌痛與腫瘤之間尚存在爭(zhēng)議，但風(fēng)濕性多肌痛的不典型癥狀可能會(huì)提示腫瘤，包括年齡< 50歲，局限性或不對(duì)稱性受累，以及嚴(yán)重貧血、蛋白尿及對(duì)糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥治療無效的患者。而不典型的風(fēng)濕性多肌痛患者多為腎癌、肺癌、結(jié)腸癌，以及多發(fā)性骨髓瘤等[18]。本案例中1例患者入院時(shí)ESR較高，且具備典型的風(fēng)濕性多肌痛的關(guān)節(jié)肌肉晨僵表現(xiàn)，初起使用小劑量激素后，自訴關(guān)節(jié)肌肉晨僵感、酸脹感明顯改善，但第3天疼痛劇烈不能忍受，予非甾體抗炎藥并加量糖皮質(zhì)激素均未見明顯緩解，后行全腹部CT及胃鏡活檢病理后，考慮胃高中分化腺癌。

3.3 皮膚黏膜改變 一些腫瘤患者早期可出現(xiàn)多形性皮膚黏膜損害。周娜等[19]研究的16例副腫瘤綜合征患者全部累及口唇、口腔黏膜的痛性潰瘍、糜爛以及水皰等，同時(shí)部分患者存在肛周、生殖器皮膚黏膜潰爛，而大部分患者多指向血液系統(tǒng)腫瘤。Fukuoko等[20]報(bào)道1例類似成人Still病的女性患者，既往有乳腺癌病史，患者突然出現(xiàn)雙側(cè)前臂皮疹、間歇熱，隨后復(fù)發(fā)皮疹、咽痛、白細(xì)胞升高、鐵蛋白升高，以及多關(guān)節(jié)炎，骨髓活檢強(qiáng)烈提示巨噬細(xì)胞活化綜合征，使用激素脈沖治療后，皮疹、炎癥征象、全血細(xì)胞減少仍然逐漸進(jìn)展。最終骨髓病理提示乳腺癌在骨髓中復(fù)發(fā)引起的類似成人Still病的癥狀。陳惠霞等[21]報(bào)道1例以皮膚損害等為主要表現(xiàn)的硬皮病初診患者，后經(jīng)皮膚活檢、骨髓穿刺等診斷為多發(fā)性骨髓瘤。本案中尚無出現(xiàn)皮疹的患者，可能與入組例數(shù)較少有關(guān)。

3.4 免疫學(xué)指標(biāo)異常 隨著近年來對(duì)風(fēng)濕性疾病認(rèn)識(shí)的不斷提高，Zhang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，以干燥綜合征為首發(fā)表現(xiàn)的惡性腫瘤患者抗SSB抗體陽性率明顯低于單純性干燥綜合征患者。Theander等[23]發(fā)現(xiàn)，CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比例下降是原發(fā)性干燥綜合征合并淋巴瘤的相關(guān)高危因素。Baecklund等[24]認(rèn)為，反映疾病嚴(yán)重程度的各項(xiàng)指標(biāo)（如ESR、關(guān)節(jié)數(shù)、炎癥負(fù)荷程度）都是淋巴瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，且每項(xiàng)指標(biāo)的升高都會(huì)使淋巴瘤發(fā)生的危險(xiǎn)增加3～6倍。本文7例患者中有5例出現(xiàn)ESR、CRP升高，且升高比例較大。同樣，Solans-Laqué等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，惡性腫瘤患者更易出現(xiàn)ANA陽性，而該抗體出現(xiàn)后，容易出現(xiàn)骨骼肌肉癥狀以及副腫瘤風(fēng)濕綜合征。Origuchi等[26]進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)7 年的研究，在研究中共有33例患者符合RS3PE的臨床特點(diǎn)，確診后的2年內(nèi)有8例患者（7男1女）最終發(fā)展為腫瘤，并同時(shí)指出基質(zhì)金屬蛋白酶-3的升高在其中起著重要作用。楊瀾波等[27]研究血清抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ抗體是皮肌炎合并腫瘤敏感和特異的血清學(xué)指標(biāo)。在本案中2例RF陽性患者1例50 U·L-1，

1例173 U·L-1，抗CCP抗體1例陽性為273 U·L-1，1例ANA 1∶320。

3.5 腫瘤指標(biāo)異常 倪軍等[28]發(fā)現(xiàn)，以胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、胞角蛋白21片段抗原（CYFRA21-1）及癌胚抗原（CEA）的肺癌腫瘤標(biāo)志物譜保持高特異性的同時(shí)，在一定程度上提高了肺癌診斷的敏感性，從而提高了陽性預(yù)測(cè)值，具有一定的臨床輔助診斷價(jià)值。雖然單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物診斷肺癌的特異性較高，但敏感性較低，存在一定的漏診率。CYFRA21-1主要分布在單層上皮細(xì)胞和假?gòu)?fù)層上皮細(xì)胞，其屬于中間絲家族蛋白，為可溶性蛋白，正常情況下在外周血中僅低表達(dá)。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，腫瘤細(xì)胞的壞死溶解使CYFRA21-1釋放，使血液中濃度升高，是非小細(xì)胞肺癌的首選標(biāo)志物，特別是鱗狀上皮細(xì)胞癌。方愛仙[29]研究指出，CEA、CA125、CYFRA21-1和NSE單獨(dú)檢測(cè)肺癌的敏感度以CYFRA21-1最高，特異度以CA125最高。CYFRA21-1 + CEA + CA125 + NES聯(lián)合檢測(cè)肺癌靈敏度高達(dá)92%，以作為高危人群或體檢篩查的指標(biāo)。張曉梅[30]研究指出，CEA、CA724、CA242、CA199在胃癌患者中的表達(dá)明顯升高，可作為有效的腫瘤標(biāo)志物多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，可顯著提高診斷準(zhǔn)確性。5例腫瘤指標(biāo)異常，其中CEA升高4例，細(xì)胞角蛋白

19片段升高5例，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）升高3例；CA125升高2例，CA19-9升高2例，CA153升高2例，總前列腺特異性抗原TPSA升高1例。其中1種腫瘤指標(biāo)升高的有1例，2種腫瘤指標(biāo)升高的有1例，3種或3種以上腫瘤指標(biāo)升高的有3例，可見多種腫瘤指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可更好地早期判斷疾病。

一般來說，風(fēng)濕性癥狀先于癌癥的診斷，因此可作為惡性腫瘤的預(yù)后因素。重要的是要認(rèn)識(shí)到哪些臨床癥狀可能表明隱匿性腫瘤，例如急性發(fā)作的癥狀，超出常規(guī)范圍的年齡，對(duì)激素反應(yīng)差，關(guān)節(jié)受累的非典型分布和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常（持續(xù)性貧血、血小板減少癥、高丙種球蛋白血癥）。臨床意識(shí)和懷疑是實(shí)現(xiàn)精確診斷和隱匿性腫瘤早期檢測(cè)的關(guān)鍵。

4 參考文獻(xiàn)

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Maedica（Buchar），2012，7（4）：364-371.endprint