鄺鈺雯 彭皓瑋# 趙健麗 林瀟 江駿榮 柴潔 汪穎 姚和瑞*

大約有30%～40%的早期乳腺癌患者在接受規(guī)范的輔助治療后仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。晚期乳腺癌是難以治愈的一大類異質(zhì)性疾病，具有不同的生物學(xué)行為、治療反應(yīng)性及預(yù)后，其治療目的是改善患者的生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間，對(duì)晚期乳腺癌患者生存時(shí)間的有效評(píng)估和死亡風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)是指導(dǎo)治療決策的重要基礎(chǔ)。此外，有研究顯示90%的晚期乳腺癌患者認(rèn)為生存時(shí)間是最希望獲知的信息，有助于其積極參與治療方案的制定、進(jìn)行合理的經(jīng)濟(jì)支配、甚至恰當(dāng)安排剩余的生命。但目前尚缺乏統(tǒng)一公認(rèn)的晚期乳腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)模型及風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)方法，現(xiàn)階段應(yīng)用單一危險(xiǎn)因素逐個(gè)評(píng)估患者的生存預(yù)后經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生矛盾，既往研究亦顯示醫(yī)生個(gè)人對(duì)晚期腫瘤患者的生存預(yù)測(cè)并不夠精確。因此，采用多種預(yù)后變量的綜合分析，建立精準(zhǔn)量化的晚期乳腺癌患者生存預(yù)測(cè)模型，是指導(dǎo)精準(zhǔn)治療的重要基礎(chǔ)，也正是腫瘤科醫(yī)生面臨的最大挑戰(zhàn)之一。根據(jù)模型預(yù)測(cè)的生存結(jié)局，可將晚期乳腺癌分為低、中、高危三組，為今后針對(duì)不同組別進(jìn)一步設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照臨床研究、指導(dǎo)制定個(gè)體化的精準(zhǔn)治療方案提供重要的理論依據(jù)。

本研究基于晚期乳腺癌患者一般狀況、腫瘤病理結(jié)果、炎癥指標(biāo)、疾病負(fù)荷等危險(xiǎn)因素，回顧性驗(yàn)證ANZ晚期乳腺癌預(yù)測(cè)模型在我中心輔助治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、擬接受一線治療的晚期乳腺癌患者中的預(yù)測(cè)效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院乳腺腫瘤中心2002年1月1日至2012年12月31日共104例晚期乳腺癌患者的臨床和病理學(xué)資料，均為輔助治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、擬接受一線治療的患者?；颊咂骄挲g24～76歲，中位年齡51歲?；颊呔邆渫暾呐R床資料，包括晚期乳腺癌確診年齡（age，years）、體力評(píng)分（the eastern cooperative oncology group performance status，ECOG performance status）、雌激素受體狀態(tài)（estrogen receptor，ER）、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況（number of organ metastases）、首次確診晚期乳腺癌時(shí)的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（neutrophils，109/L）、首次確診晚期乳腺癌時(shí)的血紅蛋（hemoglobin，g/dL）、首次確診晚期乳腺癌時(shí)的堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，IU/L）、患者的生存狀況、生存時(shí)間及病理特征、治療方案、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間、腫瘤負(fù)荷等資料。

1.2 晚期乳腺癌生存預(yù)測(cè)模型

ANZ模型是2011年Lee等根據(jù)ANZ8101和ANZ8614試驗(yàn)的693例患者回顧性建立的晚期乳腺癌生存預(yù)測(cè)模型［1］，并使用ANZ0001的324例患者及ANZ9311試驗(yàn)的233例患者進(jìn)行驗(yàn)證。該模型納入的預(yù)測(cè)參數(shù)包括晚期乳腺癌診斷年齡、體力評(píng)分、ER狀態(tài)、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移數(shù)目（包括肺、肝和腦轉(zhuǎn)移）、初次診斷晚期乳腺癌時(shí)的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白及堿性磷酸酶。該預(yù)測(cè)模型在ANZ20001人群中外驗(yàn)證的Concordance index（C-index）為 0.67（95%CI，0.64-0.71），在 ANZ9311 人群中的外驗(yàn)證C-index為0.63（95%CI，0.59-0.67）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

該研究應(yīng)用ANZ模型的網(wǎng)頁版生存預(yù)測(cè)工具（http：//advancedonline.ctc.usyd.edu.au）對(duì)我中心回顧收集的每位晚期乳腺癌患者的生存時(shí)間進(jìn)行運(yùn)算，獲得預(yù)測(cè)生存時(shí)間。應(yīng)用R 3.3.2分析模型在我中心晚期乳腺癌患者中的生存預(yù)測(cè)Concordance index（C-index）。C-index為判斷模型鑒別能力的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，C-index為0.5時(shí)表示該預(yù)測(cè)模型與隨機(jī)模型的預(yù)測(cè)能力相當(dāng)，沒有臨床意義；C-index為1時(shí)表示該預(yù)測(cè)模型與實(shí)際生存情況完全一致。Calibration analysis用于評(píng)估模型的準(zhǔn)確性，Calibration plot中模型預(yù)測(cè)的患者生存時(shí)間曲線與患者實(shí)際生存曲線擬合度的一致性越好表示模型的準(zhǔn)確度越高。

2 結(jié)果

2.1 晚期乳腺癌患者的臨床病理特征及治療情況

本中心共收集的104例晚期乳腺癌患者的中位診斷年齡為51歲，均為輔助治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、擬接受一線治療的患者。患者中腫瘤原發(fā)灶的ER陽性比例為74%，HER2陽性比例為12%，淋巴結(jié)陽性比例為73%，既往接受過輔助化療比例為95%，既往接受過輔助內(nèi)分泌治療比例為67%，骨轉(zhuǎn)移比例為47%，肝轉(zhuǎn)移比例為24%，肺轉(zhuǎn)移比例為33%，腦轉(zhuǎn)移比例為1%，中位生存時(shí)間為29月（見表1）。

表1 晚期乳腺癌患者的臨床病理資料及治療情況

2.2 模型鑒別能力分析

在本中心收集的104例晚期乳腺癌患者中驗(yàn)證ANZ模型，利用ANZ模型的網(wǎng)頁版工具計(jì)算患者的預(yù)測(cè)生存時(shí)間，與患者實(shí)際生存時(shí)間進(jìn)行比對(duì)，計(jì)算模型的C-index為0.61，95%置信區(qū)間為（0.53，0.70），提示該模型在我中心晚期乳腺癌患者中的生存鑒別能力較差。

2.3 模型準(zhǔn)確度分析

在本中心收集的104例晚期乳腺癌患者中驗(yàn)證ANZ模型，利用ANZ模型的網(wǎng)頁版工具計(jì)算患者的預(yù)測(cè)生存時(shí)間，與患者實(shí)際生存時(shí)間進(jìn)行比對(duì)，使用Calibration analysis畫出模型的calibration plot如圖1所示，該分析提示ANZ模型在我中心晚期乳腺癌患者中的生存預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度欠佳。

圖1 Calibration plot，實(shí)線表示患者實(shí)際生存時(shí)間與預(yù)測(cè)生存時(shí)間的對(duì)應(yīng)關(guān)系曲線，虛線表示實(shí)際生存時(shí)間與預(yù)測(cè)生存時(shí)間完全一致時(shí)對(duì)應(yīng)的曲線

3 討論

本研究旨在對(duì)本中心收集的104例輔助治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、擬接受一線治療的晚期乳腺癌患者驗(yàn)證ANZ模型。利用ANZ模型的網(wǎng)頁版工具預(yù)測(cè)患者的生存時(shí)間，應(yīng)用C-index計(jì)算模型的鑒別能力，結(jié)果顯示C-index為0.61，95%置信區(qū)間為（0.53，0.70），提示模型鑒別能力稍差，應(yīng)用Calibration analysis計(jì)算模型的準(zhǔn)確度，Calibration plot提示模型預(yù)測(cè)生存時(shí)間與實(shí)際生存時(shí)間的擬合度不理想。

目前早期乳腺癌的治療已進(jìn)入規(guī)范化的精準(zhǔn)診治時(shí)代，對(duì)于早期乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及指導(dǎo)臨床治療已取得了重大進(jìn)展。2007年，St.Gallen國際乳腺癌治療共識(shí)根據(jù)患者年齡、原發(fā)腫物大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目及病理結(jié)果等危險(xiǎn)因素，將早期乳腺癌按照復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)劃分低危、中危和高危三組，并推薦參照該風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)選擇相應(yīng)的治療模式［2］。Paik等［3］使用Oncotype Dx對(duì)ER+早期乳腺癌患者進(jìn)行21基因檢測(cè)，通過計(jì)算公式得出復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)（recurrence score，RS）和危險(xiǎn)級(jí)分組，以17和31分為界限，預(yù)測(cè)患者10年遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估患者預(yù)后及決策是否加用化療。隨后21基因風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的有效性和準(zhǔn)確性在各項(xiàng)臨床研究中得到了證實(shí)［4］，2011年St.Gallen國際乳腺癌治療共識(shí)［5］及2014年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）均對(duì)Oncotype Dx作出推薦，通過RS分級(jí)量化指標(biāo)判斷輔助化療的獲益程度，將低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)早期乳腺癌患者從傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療中解放出來，從而減少過度治療和醫(yī)療費(fèi)用；同時(shí)可挑選出對(duì)輔助化療高度敏感的患者，制定更有效的新化療策略。

然而，大約三分之一的早期乳腺癌患者在輔助治療后最終會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［6］，患者的中位生存時(shí)間僅為2～4年。晚期乳腺癌的治療手段從傳統(tǒng)的姑息治療發(fā)展到如今的多學(xué)科診療，是非常復(fù)雜的診療過程，對(duì)晚期乳腺癌患者預(yù)期生命的可靠評(píng)估于醫(yī)生和患者都具有重大意義［7，8］。但目前全球尚缺乏統(tǒng)一規(guī)范的預(yù)后預(yù)測(cè)模型及風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)方法，最佳的方案選擇和治療效果仍是全球面臨的難題?，F(xiàn)階段方案的選擇主要考慮疾病層面因素和患者因素兩方面，其中疾病因素包括分子分型、轉(zhuǎn)移部位、腫瘤負(fù)荷等［9］，患者因素則包括患者意愿、年齡、體力評(píng)分、月經(jīng)狀況等［10］。

乳腺癌生存預(yù)測(cè)模型是一種統(tǒng)計(jì)學(xué)工具［11］，以流行病學(xué)危險(xiǎn)因素和基因分析為基礎(chǔ)，用來預(yù)測(cè)乳腺癌患者的生存時(shí)間?，F(xiàn)階段的研究多集中在預(yù)測(cè)高危普通人群未來一定時(shí)間內(nèi)乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)或早期乳腺癌患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，而關(guān)于晚期乳腺癌的生存預(yù)測(cè)模型，目前僅有零星幾篇回顧性的研究。ANZ模型是2011年Lee等根據(jù)ANZ8101和ANZ8614試驗(yàn)的693例患者回顧性建模［1］，采用nomogram預(yù)測(cè)擬接受一線治療的晚期乳腺癌患者的生存時(shí)間，建模因素為年齡、功能狀態(tài)、ER、累及器官數(shù)目、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞及堿性磷酸酶，根據(jù)這7項(xiàng)因素可預(yù)測(cè)出每位患者的總生存時(shí)間（overall survival，OS）及1年的生存概率，然后利用ANZ0001和ANZ9311試驗(yàn)的324例和233例患者對(duì)該模型進(jìn)行內(nèi)驗(yàn)證，得到的c-index為 0.65（95%CI，0.62-0.67）。因此我們進(jìn)一步利用本中心輔助治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、擬接受一線治療的晚期乳腺癌患者對(duì)ANZ模型進(jìn)行外驗(yàn)證，結(jié)果提示該模型的C-index為0.61，提示模型鑒別能力較差，而calibration plot也顯示模型預(yù)測(cè)生存時(shí)間與實(shí)際生存時(shí)間的擬合度欠佳。

我們認(rèn)為ANZ模型對(duì)本中心輔助治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、擬接受一線治療的晚期乳腺癌患者生存的鑒別能力較差和準(zhǔn)確度欠佳的原因如下：首先，ANZ模型的原文設(shè)計(jì)尚有不足，其入組人群僅為一線接受蒽環(huán)、CMF或卡培他濱化療，而未納入接受其它一線化療方案（如紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、鉑類）、內(nèi)分泌治療或靶向治療人群，在乳腺癌治療迅猛發(fā)展的當(dāng)今社會(huì)，該模型可能會(huì)低估總?cè)巳旱腛S；其次，將腦、肝和肺轉(zhuǎn)移定義為同級(jí)別的預(yù)后危險(xiǎn)因素，但臨床實(shí)踐中腦轉(zhuǎn)移相對(duì)于其它內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者往往預(yù)后更差；第三，建模因素方面考慮較少，例如HER2、Ki67等分子標(biāo)記物、患者層面等重要因素未放入模型當(dāng)中，導(dǎo)致模型的完整性不夠。而2016年最新發(fā)表的另一篇回顧性預(yù)測(cè)模型納入了原發(fā)灶的臨床病理資料及轉(zhuǎn)移灶的部分資料作為建模因素［12］，根據(jù)建立的晚期乳腺癌生存預(yù)測(cè)模型篩選出長(zhǎng)期生存的患者，推薦針對(duì)該類患者采取更加積極、激進(jìn)的治療手段。

該研究亦存在一些缺陷：首先，模型的設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，多中心的Ki67和ER等檢測(cè)結(jié)果并非由精確的絕對(duì)數(shù)值表示，不符合當(dāng)今的精準(zhǔn)診療模式；其次，該文章僅納入轉(zhuǎn)移灶的小部分資料如轉(zhuǎn)移部位，未進(jìn)一步深究轉(zhuǎn)移灶的其它數(shù)據(jù)。此外，以上兩項(xiàng)回顧性研究均是在國外乳腺癌人群中得出的模型，而國內(nèi)外在人口特征學(xué)（發(fā)病率、高?；颉⑨t(yī)保情況、就醫(yī)模式）、臨床病理學(xué)（我國患者年齡偏早）、治療模式（許多國外的藥物我們尚未批準(zhǔn)上市）等方面都具有重大的差異，不一定適合中國的患者。未來非常有必要基于中國本土人群，納入完整的人口特征學(xué)、臨床病理學(xué)和治療模式等數(shù)據(jù)，建立有效的、適合中國國情的晚期乳腺癌生存預(yù)測(cè)模型，為臨床治療決策的制定提供更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

總之，本研究通過對(duì)晚期乳腺癌生存預(yù)測(cè)的ANZ模型進(jìn)行外驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)該模型對(duì)本中心輔助治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、擬接受一線治療的晚期乳腺癌患者的生存預(yù)測(cè)效能欠佳。未來期待更適用于中國患者、具有更全面建模因素的晚期乳腺癌生存預(yù)測(cè)模型的建立和驗(yàn)證。

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