吳丹 劉建英

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西 南昌 330006

近30年來，中國(guó)糖尿病患病率顯著增加。流行病學(xué)調(diào)查估計(jì)中國(guó)成人糖尿病患者總數(shù)達(dá)1.09億[1]，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)占90% 以上。當(dāng)前，抑制T2DM的發(fā)生、發(fā)展還面臨著巨大的挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)降糖藥物在發(fā)揮降糖作用的同時(shí)還伴隨著誘發(fā)低血糖、增加體重、體液潴留、心血管風(fēng)險(xiǎn)增加以及骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加等副作用[2-5]，臨床上仍需要更有效和更安全的新型降糖藥物。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)抑制劑是一種新型降糖藥物[6]，已在中國(guó)及歐美等國(guó)家上市，其降糖效果已得到臨床醫(yī)師的肯定，并且被多個(gè)研究證實(shí)具有心血管保護(hù)作用，但其對(duì)糖尿病患者骨骼的影響尚不清楚。本文就SGLT2抑制劑對(duì)T2DM患者骨代謝標(biāo)志物、骨密度及骨折率的影響進(jìn)行綜述。

1 2型糖尿病與骨折

T2DM是一種以胰島素抵抗伴胰島素分泌減少(或相對(duì)減少)為顯著病理生理學(xué)特征的慢性代謝性疾病。T2DM的治療目標(biāo)是通過控制多種代謝異常達(dá)到預(yù)防和延緩糖尿病的大血管及微血管病變，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命。過去有報(bào)道指出，糖尿病患者骨折率較非糖尿病患者升高[7]。最近，骨折被認(rèn)為是2型糖尿病的另一大并發(fā)癥，并引起越來越多的重視[8,9]。

T2DM骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的主要機(jī)制有: ①胰島素具有促進(jìn)骨形成的作用[10]，而糖尿病患者由于胰島素抵抗或分泌不足，使骨骼合成代謝水平下降。②慢性持續(xù)高血糖狀態(tài)對(duì)骨有直接的毒性作用，高血糖促使骨髓間充質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，使成骨細(xì)胞分化受阻；高血糖也能導(dǎo)致晚期糖基化終末代謝產(chǎn)物(AEGs)大量生成，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子等炎性介質(zhì)，從而使破骨細(xì)胞活性增加，骨吸收增強(qiáng)，同時(shí)，AEGs 會(huì)干擾骨骼中的膠原交聯(lián)，使骨微結(jié)構(gòu)改變及骨脆性增加[11]。③糖尿病的慢性并發(fā)癥也不利于骨代謝，如糖尿病微血管病變波及骨微循環(huán)時(shí)，骨組織長(zhǎng)期慢性缺氧，導(dǎo)致骨代謝障礙[12, 13]；糖尿病腎病時(shí)，25-羥基維生素D向1,25二羥維生素D轉(zhuǎn)化障礙，導(dǎo)致骨的礦化受阻[14]等：④還有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者較非糖尿病患者體內(nèi)硬骨素(SO)水平增高，使成骨細(xì)胞增殖分化減慢[15]；⑤與非糖尿病相比，糖尿病患者跌倒的風(fēng)險(xiǎn)增加[16]，大大增加了骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2 SGLT2抑制劑的降糖作用及其特點(diǎn)

SGLT2抑制劑的作用機(jī)理是通過抑制腎小管對(duì)尿糖的重吸收，增加尿糖排泄從而降低血糖濃度。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT)負(fù)責(zé)腎臟葡萄糖重吸收，有SGLT1和SGLT2兩種，其中SGLT1主要是腸道吸收葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)體,對(duì)于腎葡萄糖的重吸收只有微弱的作用，而SGLT2在近端腎小管負(fù)責(zé)大約90%葡萄糖的重吸收[17]。已經(jīng)有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，SGLT2抑制劑無論是單用[18]還是和二甲雙胍[19]、西格列汀[20]、格列美脲[21]、吡格列酮[22]或胰島素[23]合用，都能明顯改善患者血糖控制情況。其作用獨(dú)立于胰島素，所以引發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更??；并且其滲透性利尿作用導(dǎo)致的熱量丟失有助于減輕體重[17]。目前，該類藥物在國(guó)外多個(gè)國(guó)家已經(jīng)上市并得到越來越廣泛的臨床應(yīng)用。已經(jīng)批準(zhǔn)在中國(guó)上市的SGLT2抑制劑有達(dá)格列凈、坎格列凈和恩格列凈。

3 SGLT2抑制劑與骨骼

3.1 SGLT2抑制劑對(duì)骨代謝標(biāo)志物的影響

骨代謝標(biāo)志物包括血清鈣、磷、1,25維生素D、甲狀旁腺激素、降鈣素、Ⅰ 型原膠原 N-端前肽(P1NP)、Ⅰ型膠原交聯(lián) N-末端肽(NTX)、Ⅰ型膠原交聯(lián) C-末端肽(CTX)等，通過檢測(cè)血中骨代謝標(biāo)志物水平，可以了解骨組織新陳代謝的情況，可評(píng)價(jià)骨代謝狀態(tài)、預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)[24]。Taylor等[25]曾提出SGLT2抑制劑對(duì)骨代謝影響的潛在機(jī)制：通過阻斷近端小管上皮細(xì)胞中的SGLT2，減少鈉轉(zhuǎn)運(yùn)，增加腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)外鈉的電化學(xué)梯度，從而驅(qū)動(dòng)磷酸鹽和鈉的共轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)；增加的血清磷酸鹽可能刺激甲狀旁腺分泌PTH，從而增強(qiáng)骨吸收。

在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，接受坎格列凈治療的大鼠出現(xiàn)了鈣溶解度增加，鈣質(zhì)吸收增強(qiáng)，尿鈣過多[26]，以及調(diào)節(jié)鈣代謝的激素及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的減少，包括甲狀旁腺激素(PTH)及1,25維生素D[27]。不過這些大鼠喂養(yǎng)的坎格列凈劑量高于最大臨床劑量，甚至達(dá)到了最大臨床劑量的12～21倍[27]。

有初步臨床數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈治療組血清鈣和維生素D水平無差異，但血清鎂、磷和甲狀旁腺激素有少量地增加[28, 29]。而Ljunggren等[30]的研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈初期增加血清磷和鎂水平,但未發(fā)現(xiàn)血清鈣、1,25維生素D和甲狀旁腺激素水平的改變。由于觀察時(shí)間較短，暫不能明確這些數(shù)值變化的臨床意義。隨后對(duì)這些病人進(jìn)行為期50 w的隨訪，發(fā)現(xiàn)兩組之間骨代謝標(biāo)志物水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在一個(gè)關(guān)于坎格列凈為期104 w，分三期的臨床藥物試驗(yàn)研究中，有多個(gè)關(guān)于骨代謝標(biāo)志物改變的報(bào)道。為期12 w的二期臨床研究中，服用坎格列凈的2型糖尿病患者和無2型糖尿病的超重/肥胖個(gè)體顯示骨吸收標(biāo)志物膠原1型β-羧基端肽(β-CTX)的適度增加，但其他標(biāo)志物變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(例如，血清和尿鈣和磷、甲狀旁腺素、1，25維生素D、骨鈣素、NTX)[31, 32]。而在完成三期研究之后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，坎格列凈治療組在52 w時(shí)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(CTX)和骨形成標(biāo)志物(骨鈣素)增多[33]。最近，臨床試驗(yàn)的薈萃分析報(bào)道，節(jié)食導(dǎo)致的體重下降(平均7 ～11公斤)會(huì)導(dǎo)致骨代謝標(biāo)志物的早期增多(骨鈣素、CTX)[34]。因?yàn)樵诳哺窳袃羲幬锱R床試驗(yàn)的第二階段研究中也出現(xiàn)了體重的下降[32]，盡管在Bilezikian等人的研究中觀察到的體重下降數(shù)值更小，但是這些數(shù)據(jù)依然支持在研究早期體重下降同時(shí)也出現(xiàn)了骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物增加的現(xiàn)象。

3.2 SGLT2抑制劑對(duì)骨密度的影響

由于低骨密度(bone mineral density, BMD)被認(rèn)為是未來發(fā)生骨折的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]，所以使用SGLT2抑制劑對(duì)骨密度的影響也受到關(guān)注。在達(dá)格列凈為期50 w的隨訪中，達(dá)格列凈治療組與安慰劑組之間骨密度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[30]。然而，在有關(guān)坎格列凈臨床試驗(yàn)中，坎格列凈組在104 w治療后全髖BMD與安慰劑組相比有少量的下降(1.2%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不過在其他部位骨骼(包括股骨頸)的骨密度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[33]。由于之前有研究報(bào)道運(yùn)動(dòng)和節(jié)食導(dǎo)致的體重下降會(huì)導(dǎo)致骨密度的下降[35, 36]，并且在坎格列凈藥物臨床試驗(yàn)的第二階段研究中也出現(xiàn)了體重的下降[32]，Bilezikian等[33]懷疑他們?cè)囼?yàn)中骨密度的改變可能是實(shí)驗(yàn)中體重下降導(dǎo)致，而不是藥物直接對(duì)骨密度的影響。并且最近有臨床試驗(yàn)的薈萃分析報(bào)道，節(jié)食導(dǎo)致的體重下降會(huì)顯著降低髖關(guān)節(jié)骨密度[37]。

盡管低骨密度是骨折的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，但是對(duì)于2型糖尿病患者而言，無論他們骨密度的數(shù)值是多少，骨折風(fēng)險(xiǎn)仍然很高[38, 39]。

3.3 SGLT2抑制劑對(duì)骨折率的影響

最近Watts等[40]較全面的分析了在坎格列凈的臨床藥物試驗(yàn)中關(guān)于SGLT2抑制劑對(duì)骨折的影響。該分析包括來自關(guān)于坎格列凈臨床藥物研究結(jié)果的數(shù)據(jù)，以及正在進(jìn)行的坎格列凈心血管評(píng)估研究(CANVAS)的中期結(jié)果，CANVAS包含了具有心血管疾病史或心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者[41]。在合并的非CANVAS的試驗(yàn)中，坎格列凈治療組(1.7%)和非坎格列凈組(1.5%)的骨折事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且服用100 mg劑量和300 mg劑量骨折的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而在CANVAS研究中，坎格列凈治療組相較于安慰劑組骨折率增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中服用劑量100 mg的為3.9%，300 mg的為4.0%，而對(duì)照組為2.6%。

與非CANVAS試驗(yàn)相比，CANVAS的病人年齡明顯更大，體質(zhì)指數(shù)更高，糖尿病病程更長(zhǎng)，HbA1c更高，并且伴有心血管病史或風(fēng)險(xiǎn)，更低的腎小球?yàn)V過率還有更大量的利尿劑使用。在這項(xiàng)研究中，雖然在整個(gè)過程中坎格列凈組骨折發(fā)生率保持持續(xù)的增長(zhǎng)，但大多數(shù)骨折發(fā)生在坎格列凈治療的早期，并且發(fā)生在四肢。Watts等[40]指出，在坎格列凈組觀察的劑量相關(guān)性容量不足導(dǎo)致的不良事件(如直立性低血壓、體位性眩暈、暈厥)可能和坎格列凈治療早期發(fā)生的跌倒相關(guān)的骨折有關(guān)。但由于關(guān)于跌倒的后續(xù)數(shù)據(jù)還沒有被系統(tǒng)的收集，該研究的數(shù)據(jù)不能作為最終結(jié)論。在一項(xiàng)對(duì)252個(gè)血糖控制不佳并有中度腎功能損害的患者中進(jìn)行的雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，隨訪104 w后發(fā)現(xiàn)只有達(dá)格列凈治療組的患者發(fā)生了骨折[42]。并且該研究支持低血容量作為骨折的一個(gè)促成因素，因?yàn)樵谠撗芯恐校?3例發(fā)生骨折的患者中7例有糖尿病神經(jīng)病變或有直立性低血壓表現(xiàn)。不過，在一個(gè)關(guān)于恩格列凈的臨床研究報(bào)道中，實(shí)驗(yàn)組發(fā)生骨折事件的患者比例和安慰劑組相似[43]。

4 結(jié)論與展望

綜合上述各種研究結(jié)果顯示，雖然有研究表明SGLT2抑制劑對(duì)人體內(nèi)骨代謝標(biāo)志物以及髖關(guān)節(jié)骨密度有影響，但是這些改變的臨床意義暫時(shí)不明。并且，這些骨代謝標(biāo)志物及髖關(guān)節(jié)骨密度的改變或許與體重減輕相關(guān)性更大。另外，雖然在達(dá)格列凈及坎格列凈的一些相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)了實(shí)驗(yàn)組的骨折率增高，然而導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因還不明確，現(xiàn)仍無法確定是藥物引起骨強(qiáng)度的下降還是因?yàn)榉盟幬锖蟪霈F(xiàn)的低血容量性事件導(dǎo)致骨折增加。不過，基于CANVAS研究中的數(shù)據(jù)，直到更有力的證據(jù)出現(xiàn)之前，SGLT2抑制劑應(yīng)謹(jǐn)慎用于糖尿病晚期、腎功能不全及高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者。

上述報(bào)道的數(shù)據(jù)有部分來源于臨床藥物研究，而這些研究并非以骨代謝物、骨密度及骨折率為主要觀察終點(diǎn)，所以目前的結(jié)論還存在很多不足。未來希望能有更多、規(guī)模更大的前瞻性研究來明確SGLT2抑制劑對(duì)骨骼的影響。