劉海波 劉芳 桑紅

210002南京總醫(yī)院皮膚科

國內(nèi)外的臨床實踐指南中，存在多種關(guān)于證據(jù)級別和推薦強(qiáng)度的評價系統(tǒng)，這些評價系統(tǒng)各異，標(biāo)準(zhǔn)不一[1]。為解決該問題，多個國家和組織包括WHO在2000年成立的“推薦分級評價、制定與評估（grades of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）”工作組于2004年推出了GRADE證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強(qiáng)度評價系統(tǒng)[2]。相比其他評價系統(tǒng)，GRADE系統(tǒng)具有合理性、規(guī)范性、透明性等優(yōu)點[1，3]，已被包括WHO在內(nèi)的一百多個組織或協(xié)會采用，成為各國指南制定的標(biāo)準(zhǔn)。2009年[4]和2013年[5]頒布的“歐洲蕁麻疹診療指南”中均采用了GRADE系統(tǒng)對證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級，2009版中，對二代抗組胺藥物反應(yīng)欠佳的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者劑量增加至4倍的方案證據(jù)質(zhì)量為低，推薦強(qiáng)度為弱推薦；而2013版中，該方案已變?yōu)閺?qiáng)推薦。這兩版指南中，證據(jù)質(zhì)量是如何判定的？證據(jù)質(zhì)量為低的意義是什么？強(qiáng)弱推薦對患者、醫(yī)生以及政策制定者分別意味著什么？又是由什么因素決定的呢？回答這些問題必須要理解GRADE系統(tǒng)。GRADE系統(tǒng)在國內(nèi)指南的制定中已有應(yīng)用[6?8]，但尚處于起步階段，皮膚科領(lǐng)域頒布的指南中，尚未采用GRADE系統(tǒng)。本文擬介紹GRADE系統(tǒng)，以期未來皮膚科制定指南能應(yīng)用該系統(tǒng)，提高指南的指導(dǎo)性。

一、國內(nèi)外指南現(xiàn)狀

近年來國內(nèi)發(fā)表了多種常見疾病的診療指南[9?11]。應(yīng)用指南研究與評價工具AGREE（appraisal of guidelines for research and evaluation）[12]對一些指南質(zhì)量評估發(fā)現(xiàn)，中文指南的質(zhì)量盡管逐年上升，但在AGREE包括的6個評價指標(biāo)（范圍與目的、參與的人員、制定的嚴(yán)謹(jǐn)性、表達(dá)的清晰性、應(yīng)用性、獨立性）方面均低于國際平均水平[13]。目前中文指南存在的問題主要有未注重在國際實踐指南注冊平臺注冊以及評審，未說明決策制定過程及使用的共識方法、未對證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級（GRADE分級）、未說明利益沖突的處理方法等。另外，我國在患者指南制定方面仍是空白。

國際指南協(xié)作網(wǎng)（guideline international network，GIN）已經(jīng)建立了全球最大的國際指南數(shù)據(jù)庫，截至2017年10月，已收錄了來自88個國家的6 423部指南。國外指南在制定的方法學(xué)上遠(yuǎn)較我國規(guī)范、合理。2011年，美國醫(yī)學(xué)科學(xué)院發(fā)布了制定指南應(yīng)該遵循的6大原則[14]；2012年，國際指南聯(lián)盟在《國際指南聯(lián)盟：邁向臨床實踐指南制定的國際標(biāo)準(zhǔn)》一文中明確提出了高質(zhì)量臨床實踐指南應(yīng)遵循的11條標(biāo)準(zhǔn)[15]。NICE（national institute for health and care excellence）[16]和WHO[17]也對指南制定的方法和流程做過多次更新。GIN于2012年推出了第一部患者指南制定手冊，并在2015年進(jìn)行了更新[18]?；颊咧改现饕槍颊吆头菍I(yè)人群。以美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensivecancernetwork，NCCN）為代表的多個機(jī)構(gòu)已開始連續(xù)發(fā)布患者指南，它能夠在一定程度上促進(jìn)醫(yī)患溝通和共同決策[18]。2014年，專門針對指南的注冊機(jī)構(gòu)國際實踐指南注冊平臺正式啟動，極大地促進(jìn)了指南制定過程的科學(xué)化和透明化[19]。

二、GRADE系統(tǒng)

國外指南一個顯著的特點是對證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度進(jìn)行了分級和展示。目前多數(shù)分級系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量根據(jù)研究類型分為3級至6級不等，例如Ⅰ級到Ⅳ級證據(jù)，將隨機(jī)對照試驗（RCT）視為Ⅰ級證據(jù)，推薦強(qiáng)度也分為3級至5級不等。這些系統(tǒng)晦澀難解，且存在諸多問題，如不同RCT實施的標(biāo)準(zhǔn)相差甚大，有的RCT結(jié)果非常不可靠。GRADE系統(tǒng)是一個全新的證據(jù)質(zhì)量評價體系，它根據(jù)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)對存在的相關(guān)研究進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量再評價，將證據(jù)質(zhì)量根據(jù)結(jié)局指標(biāo)效應(yīng)值的可靠程度進(jìn)行分級，避免見到RCT就認(rèn)為是高級別證據(jù)或見到觀察性研究就認(rèn)為是低級別證據(jù)的錯誤。另外，GRADE系統(tǒng)也為指南中如何進(jìn)行推薦強(qiáng)度分級提供了一種系統(tǒng)的方法。GRADE系統(tǒng)于2003年被引入《WHO指南制定手冊》[3]，明確定義了證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度及證據(jù)的升降級標(biāo)準(zhǔn)，注重患者的選擇意愿及就推薦強(qiáng)度的強(qiáng)弱進(jìn)行詮釋等。利用GRADE系統(tǒng)制定指南[20]，首先從明確問題開始。例如，對二代非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥物療效不佳的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者，增加劑量至4倍的方案與其他方案相比，在改善瘙癢、生活質(zhì)量、病情嚴(yán)重程度方面有何優(yōu)勢？對于這個問題，先將改善瘙癢、生活質(zhì)量、病情嚴(yán)重程度等結(jié)局指標(biāo)分為關(guān)鍵性與非關(guān)鍵性兩類[20]。其次，收集證據(jù)和形成效應(yīng)估計，經(jīng)檢索納入符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，通過這些研究的數(shù)據(jù)綜合得出每個結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)估計值及該估計值的可信區(qū)間，然后對證據(jù)質(zhì)量評級，納入的研究類型為決定證據(jù)質(zhì)量的重要因素[20]，RCT被定為高質(zhì)量證據(jù)，5種因素可導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量下降；觀察性研究被定為低質(zhì)量證據(jù)，3種因素可提高證據(jù)質(zhì)量[3，20]。根據(jù)研究的升降級因素可在GRADEpro軟件中對每個結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級?？偟淖C據(jù)質(zhì)量應(yīng)基于關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量而不是非關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)[20]，即如果生活質(zhì)量是關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)，其證據(jù)質(zhì)量為極低時，則總的證據(jù)質(zhì)量為極低，而非參考非關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)如瘙癢的證據(jù)質(zhì)量。如有不止一個關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)，則總的證據(jù)質(zhì)量取決于關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)中證據(jù)質(zhì)量最低的評級。最后，綜合考慮利弊平衡、患者價值觀和選擇意愿、資源配置以及證據(jù)質(zhì)量四個方面的因素來決定推薦的方向和強(qiáng)度[3]。

三、基于GRADE系統(tǒng)的證據(jù)質(zhì)量分級

以前文所述增加抗組胺藥物劑量至4倍的方案治療慢性自發(fā)性蕁麻疹為例，對證據(jù)質(zhì)量評級。假設(shè)經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)5個符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT，通過Meta分析，合并結(jié)果后差異有統(tǒng)計學(xué)意義，得出“來自高質(zhì)量RCT的Meta分析結(jié)果顯示，增加劑量方案比其他方案在改善生活質(zhì)量方面好”，開始被定為高質(zhì)量證據(jù)。以下5種因素可導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量下降：①研究局限性：研究在分配隱藏方面存在嚴(yán)重問題，可能會導(dǎo)致偏倚；②不精確：5個RCT樣本量未達(dá)到最佳信息量（optimal information size）[21]，合并效應(yīng)量的可信區(qū)間較寬，精確性較差；③結(jié)果不一致：5個RCT的效應(yīng)大小和方向有不同程度差異，結(jié)果間存在異質(zhì)性；④間接證據(jù)：關(guān)注的是生活質(zhì)量指標(biāo)，而5個RCT只報道了癥狀緩解情況，則對結(jié)論的信心因間接性而降低；⑤發(fā)表偏倚：5個RCT全部或部分由企業(yè)贊助，有陰性結(jié)果的研究未發(fā)表，存在發(fā)表偏倚可能。使用GRADE系統(tǒng)綜合這5個方面的因素[20]對證據(jù)質(zhì)量重新評價后，可能會得出證據(jù)質(zhì)量為低甚至極低的結(jié)論。對于觀察性研究的證據(jù)質(zhì)量評級，則可能會因為①效應(yīng)量大，②存在劑量-反應(yīng)關(guān)系和③所有混雜或其他偏倚因素增加我們對效應(yīng)估計值的信心這3個因素的影響，由低質(zhì)量上升為高質(zhì)量證據(jù)[22]。因此，由GRADE系統(tǒng)評價證據(jù)質(zhì)量是十分必要的，對證據(jù)質(zhì)量認(rèn)識不足，可能導(dǎo)致指南推薦不當(dāng)。GRADE系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低四類，高級質(zhì)量（high）：非常確信真實的效應(yīng)值接近效應(yīng)估計值；中級質(zhì)量（moderate）：對效應(yīng)估計值有中等程度的信心，真實值有可能接近估計值，但仍存在二者大不相同的可能性；低級質(zhì)量（low）：對效應(yīng)估計值的確信程度有限，真實值可能與估計值大不相同；極低質(zhì)量（very low）：對效應(yīng)估計值幾乎沒有信心，真實值很可能與估計值大不相同[23]。

四、基于GRADE系統(tǒng)的推薦強(qiáng)度分級

GRADE系統(tǒng)的推薦強(qiáng)度只有強(qiáng)推薦和弱推薦兩級，這兩級推薦強(qiáng)度對患者、臨床醫(yī)生和政策制定者的意義GRADE工作組也提供了明確的指導(dǎo)意見[24]。GRADE工作組建議指南制定者敘述時可使用“We recommend”和“We suggest”來分別表達(dá)“強(qiáng)”和“弱”推薦[25]，前文提到的2009版[4]和2013版[5]歐洲蕁麻疹診療指南采用了這種表達(dá)方式。推薦強(qiáng)度分級要綜合考慮4個關(guān)鍵因素：利弊平衡、證據(jù)質(zhì)量、價值觀和選擇意愿以及資源配置[24]。以使用奧司他韋治療H5N1禽流感患者為例，展示如何給出推薦強(qiáng)度：①利弊平衡：對使用奧司他韋的獲益并不是很確定，因為多個重要或關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)沒有觀察；②證據(jù)質(zhì)量：極低；③價值觀和選擇意愿：考慮到H5N1禽流感的高死亡率以及奧司他韋較低的不良反應(yīng)，所有患者可能都愿意接受治療；④成本（資源配置）：考慮到H5N1禽流感零星散發(fā)的特點，價格可以接受。綜合這4個方面因素，給出弱推薦的可能性較大。對臨床醫(yī)生而言，弱推薦的意義為“你應(yīng)該認(rèn)識到不同的治療選擇在不同患者身上都有其合理性，你應(yīng)該幫助每個患者做出符合他或她本人價值觀和選擇意愿的處理決定”。但是，不同專家給出的推薦強(qiáng)度意見可能不一致，如有的專家可能考慮到價值觀和選擇意愿方面，由于H5N1禽流感的高死亡率及所有患者均可能愿意接受治療，則給出強(qiáng)推薦的建議。在這種情況下，則需指南委員會成員討論或者投票來決定推薦強(qiáng)度。

五、結(jié)語

GRADE系統(tǒng)提供了一套規(guī)范的證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強(qiáng)度分級體系，它對證據(jù)質(zhì)量升降級的因素做了詳細(xì)的解釋，也對如何從證據(jù)到質(zhì)量做了明確的定義[20，24]。首先需理解GRADE系統(tǒng)，我們才能理解歐洲蕁麻疹診療指南中證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度是如何判定的以及它們所代表的意義。在指南中給出證據(jù)質(zhì)量對未來的研究還有一定的啟發(fā)性。如2009版歐洲蕁麻疹指南中，增加至4倍劑量的抗組胺藥物方案應(yīng)用于反應(yīng)不佳的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者，為低質(zhì)量證據(jù)。正是基于這一點，后續(xù)研究者針對該方案設(shè)計了一系列RCT研究[5]，由于新的研究加入，其證據(jù)質(zhì)量發(fā)生了變化，相應(yīng)的推薦強(qiáng)度也發(fā)生了變化。因此，在2013版本中將該方案的推薦強(qiáng)度由原來的弱推薦提高至強(qiáng)推薦[4?5]。國內(nèi)，北京大學(xué)第三醫(yī)院曾在GRADE中國中心的幫助下制定并發(fā)表了基于GRADE系統(tǒng)的指南[6，26]，因其制定過程規(guī)范而被美國國家指南文庫收錄。皮膚科醫(yī)生也應(yīng)該認(rèn)識到在指南中應(yīng)用GRADE系統(tǒng)的必要性和重要性，并積極與GRADE中國中心、AGREE工作組、GIN等國內(nèi)外組織合作，制訂質(zhì)量更高的指南。