秦蓓 劉全忠

300052天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院皮膚性病科

沙眼衣原體（chlamydia trachomatis，Ct）是一種專性細(xì)胞內(nèi)寄生的病原體，生活周期復(fù)雜，復(fù)制相對緩慢，要求抗生素具有良好的細(xì)胞及組織滲透性才可以將其殺滅。根據(jù)2015年美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）性病治療指南[1]，對于青少年和成人Ct感染推薦方案為阿奇霉素1g，單次頓服；或多西環(huán)素100 mg，2次/d，共7d。近來生殖道衣原體感染經(jīng)抗生素治療后重復(fù)感染的情況較前常見，重復(fù)感染包括再感染、治療失敗和檢測誤差3種情況。再感染的概率為18%～34%[2?3]，部分可能為阿奇霉素治療失敗[4?5]。鑒于此，臨床上對阿奇霉素療效的質(zhì)疑越來越多，我們對生殖道Ct感染患者經(jīng)阿奇霉素和多西環(huán)素治療后達(dá)到微生物學(xué)治愈的情況進(jìn)行Meta分析，期望能為臨床合理用藥提供參考。

一、資料與方法

1.文獻(xiàn)檢索：檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBASE、CBMdisc、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索詞為chlamydia，chlamydia trachomatis，azithromycin，doxycycline，沙眼衣原體，阿奇霉素，多西環(huán)素。檢索時(shí)間為1980年1月1日至2017年10月31日。

2.文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)外公開發(fā)表的阿奇霉素（1g，單次頓服）與多西環(huán)素（100 mg每天2次，共7d）治療生殖道Ct感染的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），限中文和英文文獻(xiàn)。病例均符合生殖道Ct感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡≥15歲，性別不限，無阿奇霉素或多西環(huán)素治療的禁忌證。干預(yù)措施：治療組口服阿奇霉素，對照組口服多西環(huán)素。微生物學(xué)治愈定義為治療后3個(gè)月內(nèi)最后1次隨訪時(shí)衣原體檢測陰性。

3.文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：不全和重復(fù)發(fā)表；只有摘要而無全文，未提供充分原始數(shù)據(jù)且索取無果；綜述或討論類文獻(xiàn)；試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理，如非隨機(jī)對照試驗(yàn)，藥物療程、劑量不符等；治療目的非生殖道Ct（如男性前列腺炎、女性盆腔炎）感染；非知情同意的患者。

4.文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)：依據(jù)Cochrane評價(jià)手冊5.1.0提供的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)：①隨機(jī)分配方法；②研究對象、質(zhì)量方案實(shí)施者、研究結(jié)果測量者是否采用盲法；③隱蔽分組；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚。針對每一項(xiàng)研究結(jié)果，作出偏倚分級，即A級：以上6條評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均滿足，存在偏倚的可能性最?。籅級：其中任一條或多條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足（不清楚），存在中度偏倚的可能性；C級：其中任一條或多條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，存在高度偏倚的可能性。質(zhì)量評價(jià)由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對，如遇分歧，討論解決。

5.數(shù)據(jù)提取和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：由兩位研究者分別閱讀獲得文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，而后交叉核對納入試驗(yàn)的結(jié)果。對有分歧而難以確定者通過討論決定是否納入，缺乏的資料與臨床實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人聯(lián)系予以補(bǔ)充。

采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。采用危險(xiǎn)差（RD）及相對危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)尺度。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性用I2檢驗(yàn)。若研究結(jié)果間異質(zhì)性不明顯（P≥0.10，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。使用漏斗圖分析有無發(fā)表偏倚，采用Egger回歸法進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。采用廣義倒方差模型對各個(gè)研究報(bào)告的結(jié)果進(jìn)行合并，分別計(jì)算阿奇霉素與多西環(huán)素治療生殖道Ct感染的合并微生物學(xué)有效率及95%可信區(qū)間（CI）。若大部分研究中的有效率較大（0.8＜P＜1.0）、較?。?＜P＜0.2）或存在P=1或0的情況時(shí)，則使用Freeman?Tukey雙反正弦變換法進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換；如果有效率在0.2～0.8之間，使用雙反正弦轉(zhuǎn)換與采用其他方法進(jìn)行的分析結(jié)果沒有明顯差異。

二、結(jié)果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)3 243篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)2 985篇，閱讀題目和摘要初篩459篇，排除347篇（包括個(gè)案報(bào)道、綜述、動物實(shí)驗(yàn)等），閱讀全文復(fù)篩112篇，排除非RCT、其他干預(yù)方式等文獻(xiàn)88篇，最終納人24篇文獻(xiàn)[6?29]進(jìn)行Meta分析。

2.納入研究的基本特征：在納入的24個(gè)RCT中，共有1 302例接受阿奇霉素和1 067例接受多西環(huán)素治療。10個(gè)RCT[6，8，10，13?15，17，21，27?28]只有男性患者，8 個(gè) RCT[11，16，19?20，22?24，26]只有女性患者，6 個(gè) RCT[7，9，12，18，25，29]兩性均有。隨訪時(shí)間1 ～ 8周；13 個(gè) RCT[6，9，11?12，14?17，20，25，27?29]隨訪時(shí)間 ≥ 4 周。4 個(gè) RCT 中使用酶聯(lián)免疫方法（EIA）或者直接熒光抗體法（DFA），7個(gè)[11，20，24?25，27?29]使用基因檢測方法（NAAT、PCR、TMA、LCR），余下的13個(gè)RCT（54%）采用培養(yǎng)法作為治療后是否微生物學(xué)轉(zhuǎn)陰的檢測方法。

3.文獻(xiàn)質(zhì)量評估結(jié)果：A級研究2個(gè)，B級研究5個(gè)，C級研究17個(gè)。

4.Meta分析結(jié)果：

（1）微生物學(xué)有效率差異：結(jié)果顯示，口服阿奇霉素與多西環(huán)素治療生殖道衣原體感染的微生物學(xué)有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性分析顯示，各RCT間異質(zhì)性小（I2=2.3%），故選用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組間有效率差異危險(xiǎn)差RD（RDRisk difference）（合并）=2.8%（95%CI0.9% ～4.6%），相對危險(xiǎn)度RR（RRRelative risk）（合并）=1.03（95%CI1.01～1.05），隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)阿奇霉素合并有效率為95.1%（95%CI93.0%～97.1%）（圖1A），多西環(huán)素合并有效率為97.4%（95%CI96.0%～98.8%）（圖1B）?？诜辔鳝h(huán)素組治療生殖道衣原體感染的微生物學(xué)有效率優(yōu)于阿奇霉素組（圖2）。

（2）偏倚分析：為確保結(jié)果的可靠性，進(jìn)行文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚分析。以效應(yīng)量為橫坐標(biāo)，以其標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)，對入選的24篇文獻(xiàn)的有效率繪制漏斗圖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4項(xiàng)研究在中心線兩側(cè)不對稱分布（圖3），缺少報(bào)道多西環(huán)素療效優(yōu)于阿奇霉素的小樣本試驗(yàn)。同時(shí)該4項(xiàng)研究中1項(xiàng)大樣本試驗(yàn)支持多西環(huán)素，另外3項(xiàng)小樣本試驗(yàn)支持阿奇霉素。但采用Egger回歸法分析未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚（t=0.05，95%CI-0.60～0.70，P=0.874），表明發(fā)表性偏倚不明顯，對合并效應(yīng)量的影響可以忽略。

三、討論

生殖道Ct重復(fù)感染并不一定意味著治療失敗，治療后重復(fù)感染的原因有3種：一是再感染；二是治療后在清除期內(nèi)使用核酸擴(kuò)增檢測方法檢測到失活的衣原體遺傳物質(zhì)；三是治療失敗[30]。有證據(jù)顯示，單劑量阿奇霉素治療后失敗是治療后重復(fù)感染的一部分原因[4]。本次系統(tǒng)評價(jià)共納入24個(gè)隨機(jī)對照研究，總體Meta分析結(jié)果顯示，阿奇霉素治療生殖道Ct感染后的微生物學(xué)有效率低于多西環(huán)素，猜測其原因如下，①阿奇霉素和多西環(huán)素藥代動力學(xué)差異可引起兩種藥物療效差異：多西環(huán)素為高度脂溶性，可使其在組織及感染部位快速分布，而阿奇霉素則是以感染過程中機(jī)體免疫反應(yīng)產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞作為載體到達(dá)感染部位[31]；動物研究顯示，如果機(jī)體免疫力下降，那么同時(shí)運(yùn)載阿奇霉素到達(dá)感染部位的巨噬細(xì)胞數(shù)目也會相應(yīng)減少[32]，而直腸部位對Ct的免疫反應(yīng)削弱可以很好解釋阿奇霉素和多西環(huán)素在治療直腸衣原體感染中表現(xiàn)出的更加顯著的療效差異[33]；②研究顯示，阿奇霉素在低pH組織或者細(xì)胞中的緩慢釋放是其長半衰期的主要原因，也是引起阿奇霉素游離濃度處于亞抑制濃度的主要原因，所以能否在感染部位達(dá)到有效的抑菌濃度是抗生素治療的關(guān)鍵，目前尚無研究檢測感染部位阿奇霉素濃度，也許阿奇霉素相比多西環(huán)素在生殖道濃度低是造成其療效較差的原因，這些也許可以解釋近期臨床實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)的大環(huán)內(nèi)酯類耐藥問題[34]；③微生物載量對抗生素療效的影響：體

外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，高微生物載量時(shí)會出現(xiàn)變異抵抗，而低微生物載量時(shí)卻沒有變異抵抗的證據(jù)，所以當(dāng)微生物載量升高時(shí)有可能引起療效下降[30]。一項(xiàng)關(guān)于微生物載量與男性重復(fù)肛門直腸衣原體感染的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，微生物載量每增加1倍，那么阿奇霉素治療后3個(gè)月內(nèi)肛門直腸衣原體重復(fù)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加70%，因此提出高微生物載量引起治療失敗的假說。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，伴有癥狀的直腸生殖道衣原體感染多伴有更高的微生物載量，所以可能預(yù)示著伴有癥狀的感染更易出現(xiàn)治療失敗[35]。雖然Meta分析結(jié)果提示，多西環(huán)素治療生殖道衣原體感染有效率優(yōu)于阿奇霉素2.8%，但兩種藥物治療有效率均大于95%，所以它們作為美國CDC性病治療指南的一線治療藥物的地位是合理且牢固的。

圖1 阿奇霉素與多西環(huán)素治療生殖道沙眼衣原體感染的微生物學(xué)有效率 1A：阿奇霉素；1B：多西環(huán)素

圖2 阿奇霉素與多西環(huán)素治療生殖道沙眼衣原體感染的療效差異 2A：以危險(xiǎn)差RD作為合并統(tǒng)計(jì)量；2B：以相對危險(xiǎn)度RR作為合并統(tǒng)計(jì)量

圖3 根據(jù)入選的24篇文獻(xiàn)的有效率繪制漏斗圖

本次Meta分析的不足和局限：①直接研究比較口服阿奇霉素和多西環(huán)素治療生殖道衣原體感染有效率的臨床試驗(yàn)較少，大部分文獻(xiàn)的樣本量不大，可能會影響分析結(jié)果的可靠性；②納入文獻(xiàn)中隨訪時(shí)間不盡相同，而數(shù)據(jù)使用的是末次隨訪時(shí)的有效率，因此無法評估隨訪時(shí)間對療效的影響。

綜上所述，阿奇霉素治療生殖道衣原體感染有效率低于多西環(huán)素，但是否多西環(huán)素能超越阿奇霉素成為治療生殖道Ct感染的首選仍需要更多的實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。由于部分報(bào)道證實(shí)阿奇霉素療效差于多西環(huán)素的文獻(xiàn)因不符合入選標(biāo)準(zhǔn)而未納入分析，所以鑒于阿奇霉素可能治療失敗的擔(dān)心，需要設(shè)計(jì)更完善、雙盲、多中心RCT來證實(shí)本系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)果。