趙庶君

既往在臨床中常會遇到一類反復(fù)流產(chǎn)患者(≥3次), 患者進(jìn)行了各種各樣的檢查、化驗(yàn), 都找不到明顯導(dǎo)致流產(chǎn)的原因, 有的患者甚至流產(chǎn)十余次, 造成了患者非常大的痛苦。近來有學(xué)者提出了APS這一學(xué)說, 解釋了這部分原因不明的反復(fù)流產(chǎn)可能與免疫失衡所導(dǎo)致的胎盤血管血栓形成有關(guān)。臨床上多見于原發(fā)性的APS, 這類患者在孕前存在免疫異常,但常常直到孕期反復(fù)發(fā)生早孕或中孕期的死胎或先兆子癇才引起患者的足夠重視前來就診。作者就臨床觀察經(jīng)過皮下注射低分子肝素、靜脈滴注丙種球蛋白、口服賽能治療的APS患者的治療結(jié)果, 來進(jìn)行分析, 以進(jìn)一步指導(dǎo)以后的臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2014年10月～2016年10月收治的62例APS導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者, 患者具有連續(xù)3次以上的反復(fù)流產(chǎn)病史, 年齡25～42歲, 化驗(yàn)2次抗心磷脂抗體(ACA)陽性, 排除夫妻雙方的染色體異常, 排除產(chǎn)婦的基礎(chǔ)性疾病(甲狀腺功能異常、生殖系統(tǒng)畸形、宮頸機(jī)能不全、嚴(yán)重的糖尿病等), 患者既往3次流產(chǎn)孕周在5～20周。

1.2 治療方法 患者均是本次發(fā)現(xiàn)懷孕后才到本院就診,化驗(yàn)檢查反復(fù)ACA陽性, 孕5～7周開始：①每個(gè)月給予靜脈滴注丙種球蛋白5.0 g/d, 連續(xù)靜脈滴注5 d。②低分子肝素鈣0.4 ml, 2次/d, 皮下注射。③賽能0.2 g, 2次/d, 口服。同時(shí)如發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)感染癥狀, 如陰道炎、血常規(guī)和(或)C反應(yīng)蛋白(CRP)異常等, 需積極對癥治療, 給予陰道給藥、靜脈滴注抗生素等。 應(yīng)用賽能前患者需至眼科除外眼底病變。每個(gè)月復(fù)查凝血功能、血常規(guī)、CRP、ACA、宮頸分泌物培養(yǎng),宮頸B族鏈球菌檢查, 定期產(chǎn)檢, 監(jiān)測胎兒的宮內(nèi)情況。

2 結(jié)果

入組62例患者中有39例(62.9%)妊娠至34周之后, 其中3例孕34～36+6周因胎膜早破發(fā)生了早產(chǎn)；另外36例在37～40周終止妊娠, 其中陰道分娩9例, 以“珍貴兒”為指征剖宮產(chǎn)27例, 妊娠34周后產(chǎn)婦的新生兒出生后Apgar評分均為10分, 無不良妊娠結(jié)局。此外, 妊娠28～33+6周的有6例, 其他17例在孕10～26周發(fā)生稽留流產(chǎn)或自然流產(chǎn)。

3 討論

在臨床診治中, 排除了患者自身的因素以外, 大約有50%左右的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者病因不明［1］。臨床醫(yī)生常常為之困惑, 患者及家庭也承擔(dān)著很大的痛苦。APS的發(fā)現(xiàn)使人們對于這一部分患者的治療產(chǎn)生了希望。APS是一種非炎癥性自身免疫病, 臨床上以動脈、靜脈血栓形成, 病態(tài)妊娠(妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎)和血小板減少等癥狀為表現(xiàn)［2］。在反復(fù)流產(chǎn)的患者中, 許多患者的抗磷脂抗體陽性, 通常由于免疫失衡還常常伴有感染癥狀, 宮頸分泌物培養(yǎng)、B族鏈球菌培養(yǎng)或支原體衣原體常為陽性, 血常規(guī)及CRP異常。文獻(xiàn)報(bào)道, ACA陽性患者發(fā)生流產(chǎn)的原因主要為血栓形成及患者體內(nèi)發(fā)生炎癥反應(yīng)［3］?，F(xiàn)對于合并抗磷脂抗體綜合征產(chǎn)婦的治療尚缺乏統(tǒng)一、規(guī)范的治療［4］。本院針對APS患者的特點(diǎn)給予患者皮下注射低分子肝素、靜脈滴注丙種球蛋白及聯(lián)合口服賽能治療。低分子肝素對體內(nèi)外血栓、動靜脈血栓的形成有抑制作用, 能刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子凝血途徑抑制物, 和纖溶酶原活化物, 不被血小板第4因子中和和對血小板功能亦無明顯影響, 因此肝素是一種安全、高效的抗凝藥物, 既往研究表明肝素對改善胎盤微循環(huán)障礙、胚胎或胎兒缺氧作用明顯［5］。而羥氯喹可以減少aPl的產(chǎn)生, 有抗血小板聚集作用, 可以抑制胎盤血栓的形成［6］, 而且羥氯喹在美國食品和藥品管理局頒布的妊娠用藥危險(xiǎn)性等級為 C級, 羥氯喹對孕婦和胎兒是相對安全的［7］。靜脈滴注丙種球蛋白是一種被動免疫, 能給予產(chǎn)婦一種免疫保護(hù), 降低產(chǎn)婦的感染風(fēng)險(xiǎn), 減少感染因素誘發(fā)的流產(chǎn)發(fā)生。我國有實(shí)驗(yàn)表明應(yīng)用丙種球蛋白能提高妊娠的成功率［8-10］。因此, 對于合并抗磷脂抗體綜合征的患者, 聯(lián)合低分子肝素、賽能、丙種球蛋白的免疫治療是可行有效的。但治療中, 還有許多問題值得考慮, 如聯(lián)合用藥的時(shí)間長短；如何根據(jù)檢查結(jié)果進(jìn)一步的調(diào)整用藥量；孕期抗感染的用藥時(shí)間及藥物選擇；如患者合并功能機(jī)能不全, 宮頸機(jī)能不全是否與APS相關(guān), 是否需要行宮頸環(huán)扎術(shù)等?，F(xiàn)臨床上有在孕前進(jìn)行APS篩查并治療的案例, 但案例還不充足, 未來可以進(jìn)一步進(jìn)行這部分患者的治療效果觀察, 以進(jìn)一步針對這部分患者做出準(zhǔn)確的治療分析。

［1］ Check JH.The use of heparin for preventing miscarriage.Am J Reprod Immunol, 2012, 67(4):326-333.

［2］ 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.抗磷脂綜合征診斷和治療指南.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2011, 15(6):407-410.

［3］ Sapir T, Blank M, Shoenfeld Y.Immunomodulatory effects of intravenous immunoglobulins as a treatment for autoimmune disiases, cancer, and recurrent pregnancy loss.Ann N Y Acad Sci,2005(1051):743-778.

［4］ Alijotas- Reig J.Treatment of refractory obstetric antiphospholipid syndrome: the state of the art and new trends in the therapeutic man- agement.Lupus, 2013, 22(1):6-17.

［5］ De Vries JIP, Van Pampus MG, Hague WM, et al.lowmolecularweight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent earlyonset preeclampsia in women with inheritable thrombophilia;the FRUITRCT.J Thromb and Haemost, 2012, 10(1):64-72.

［6］ Wu XX, Guller S, Rand JH.Hydroxychloroquine reduces binding of antiphospholipid antibodies to syncytiotrophoblasts and restores annexin A5 expression.American Journal of Obstetrics &Gynecology, 2011, 205(6):576-577.

［7］ Abarientos C, Sperber K, Shapiro DL, et al.Hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis and its safety in pregnancy.Expert Opinion on Drug Safety, 2011, 10(5):705-714.

［8］ 吳德堅(jiān), 駱綺云, 陳必近, 等.低分子肝素聯(lián)合靜滴丙種球蛋白治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效分析.中國實(shí)用醫(yī)藥, 2009, 4(25):136-137.

［9］ 呂春紅, 王連珠.丙種球蛋白聯(lián)合淋巴細(xì)胞主動免疫治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2016, 20(7):96-98.

［10］ 陸元慶, 宋學(xué)靜, 付子毅.丙種球蛋白聯(lián)合淋巴細(xì)胞主動免疫治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效.江蘇醫(yī)藥, 2016, 42(14):1570-1572.