陸林敏 張衛(wèi)平

原發(fā)性肝癌（HCC）是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。全球70%～90%的肝癌類型為肝細(xì)胞癌，多由乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝炎等慢性肝炎發(fā)展而來(lái)。我國(guó)是慢性乙型肝炎大國(guó)，每年肝癌發(fā)病及死亡例數(shù)均超過(guò)全球的50%[1]。對(duì)于早期肝癌患者，一般以手術(shù)、射頻消融、肝動(dòng)脈栓塞等局部治療為主[2-3]。但是，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是治療后面臨的主要難題，即使是早期的小肝癌患者，術(shù)后5年生存率僅為47%～53%[4]。目前我國(guó)大部分HCC患者初診時(shí)腫瘤已達(dá)Ⅲ～Ⅳ期，預(yù)后極差；對(duì)于這類晚期患者，指南推薦給予索拉菲尼為代表的靶向藥物進(jìn)行一線治療。盡管接受索拉菲尼治療的晚期HCC患者，總體生存期、進(jìn)展時(shí)間均得到了明顯提高[5]；但腫瘤細(xì)胞對(duì)索拉菲尼的耐藥性極大限制了其療效，甚至導(dǎo)致治療失敗。目前針對(duì)免疫檢查點(diǎn)途徑的免疫治療在多種實(shí)體瘤治療上取得了明顯的療效，部分實(shí)驗(yàn)表明其在HCC治療上具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。因此，筆者就程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配體-1（PDL-1）及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（CTLA-4）抑制劑在HCC治療中的最新進(jìn)展作一綜述。

1 PD-1抑制劑

PD-1是B7/CD28家族的共刺激受體家族成員，常表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞及NK細(xì)胞表面[6-7]；在T細(xì)胞激活的效應(yīng)階段發(fā)揮功能[8]。它通過(guò)與PDL-1、PDL-2結(jié)合進(jìn)而抑制T細(xì)胞免疫活性、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[9]。阻斷PD-1即可恢復(fù)T細(xì)胞免疫活性，從而提高抗腫瘤活性。臨床研究中，PD-1抑制劑主要有 Nivolumab、Pembrolizumab、Pidilizumab等，目前在非小細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌的治療上均取得了良好的療效[10-13]；但在HCC治療上還處于早期階段，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)尚在籌備和開展中。

Nivolumab是一種具有人類免疫功能且靶向PD-1的IgG4單克隆抗體[14]。2017年9月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)為晚期HCC的二線治療藥物。Feng等[15]采用Nivolumab治療11例晚期HCC患者，其疾病控制率為81.8%，客觀緩解率為63.6%，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)；此研究樣本量雖小，但提示了Nivolumab在治療晚期HCC的臨床價(jià)值。在一項(xiàng)大型（Checkmate-040）Ⅰ～Ⅱ期試驗(yàn)中，Ⅰ期劑量爬坡階段納入48例患者，所有患者均未達(dá)到最大耐受劑量，客觀緩解率為15%，總體生存期為15個(gè)月，12例（25%）發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)；Ⅱ期劑量擴(kuò)張階段納入214例患者，采用Nivolumab（3mg/kg）治療直至病情進(jìn)展，其中2例達(dá)到完全緩解，33例達(dá)到部分緩解，完全緩解、部分緩解的持續(xù)時(shí)間分別為14～17個(gè)月和8個(gè)月內(nèi)，且在該階段入組的所有患者中6、9個(gè)月的總體生存期分別為82.5%和70.8%，客觀緩解率為16%，疾病控制率為68%，3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為18%，以AST、ALT升高較為多見(jiàn)[16-19]。鑒于Checkmate-040令人鼓舞的結(jié)果，Nivolumab與索拉菲尼對(duì)比的（Check－Mate-459）Ⅲ期臨床試驗(yàn)逐步展開，該試驗(yàn)計(jì)劃入組726例患者，并以總體生存期為主要終點(diǎn)，目前試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。此后，2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)在會(huì)議上發(fā)布了令人振奮的隨訪結(jié)果：在索拉非尼初治患者中，使用Nivolumab的總體生存期為28.6個(gè)月，而在接受過(guò)索拉非尼治療的患者中的總體生存期為15個(gè)月[20]?？梢?jiàn)，Nivolumab治療HCC，可使患者生存獲益，并產(chǎn)生持久反應(yīng)，具有一定的安全性。

Pembrolizumab是另一種IgG4單克隆抗體PD-1抑制劑。Phu等[21]報(bào)道了1個(gè)案例：75歲男性HCC患者在索拉菲尼初治失敗后，使用Pembrolizumab治療8個(gè)月，發(fā)現(xiàn)腫瘤體積縮小，甲胎蛋白含量下降，在治療過(guò)程中患者耐受性良好且未發(fā)生不良反應(yīng)，這揭示了Pembrolizumab治療晚期HCC的潛在療效。近期美國(guó)默沙東制藥公司發(fā)布了Pembrolizumab的Ⅱ期試驗(yàn)（KEYNOTE-224）數(shù)據(jù)結(jié)果，104例接受過(guò)索拉菲尼治療的患者使用Pembrolizumab單藥治療35個(gè)周期后，客觀緩解率為16.3%，完全緩解率為1%，部分緩解率為15.4%，疾病控制率為61.5%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.8個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期為6個(gè)月的占43.1%[22]。此數(shù)據(jù)與上述Nivolumab的Ⅰ～Ⅱ期試驗(yàn)（Checkmate-040）結(jié)果差距不大。目前，另一項(xiàng)關(guān)于Pembrolizumab隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-240）正在開展中，預(yù)計(jì)納入408例索拉菲尼治療后進(jìn)展或不耐受患者，每組患者接受35個(gè)周期的治療，以比較無(wú)進(jìn)展生存期為主要終點(diǎn)，以比較客觀緩解率、疾病控制率、反應(yīng)時(shí)間、以及安全性和耐受性的評(píng)價(jià)為次要目的，結(jié)果值得期待[23]。

2 PDL-1抑制劑

PDL-1多表達(dá)于腫瘤細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞表面，與PD-1結(jié)合具有高親和力。目前認(rèn)為PDL-1或許能作為潛在臨床獲益的生物標(biāo)志物，但并非所有高表達(dá)PDL-1的腫瘤可對(duì)PD-1/PDL-1抑制劑產(chǎn)生顯著反應(yīng)，部分PDL-1陰性的腫瘤患者仍可對(duì)PD-1/PDL-1抑制劑產(chǎn)生顯著反應(yīng)[24]。PD-L1是否能作為預(yù)測(cè)療效的生物指標(biāo)，目前尚無(wú)定論。此外，相關(guān)文獻(xiàn)表明腫瘤新生抗原、腫瘤突變負(fù)荷、IFN-γ、微衛(wèi)星灶穩(wěn)定性或許能成為預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物[25]，但仍需在大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前常用的PDL-1抑制劑有Avelumab、Durvalumab和Atezolizumab。一項(xiàng)關(guān)于Durvalumab的Ⅰ～Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果在2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)的會(huì)議上發(fā)布：40例索拉菲尼初治失敗晚期HCC患者接受Durvalumab（10mg/kg）單藥治療后，客觀緩解率為10%，總體生存期為13.2個(gè)月，疾病控制率為33.3%，3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為20%[26]?？梢?jiàn)，Durvalumab治療晚期HCC也有良好的療效。目前另一項(xiàng)單藥使用Avelumab的Ⅰ～Ⅱ期試驗(yàn)正在開展中。

3 CTLA-4抑制劑

CTLA-4是影響T細(xì)胞功能的關(guān)鍵抑制性受體，主要表達(dá)于活化后的CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及Treg細(xì)胞表面[27]；在T細(xì)胞激活的啟動(dòng)階段發(fā)揮功能[8]。CTLA-4與B7結(jié)合后產(chǎn)生抑制信號(hào)，通過(guò)抑制T細(xì)胞活性而促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展；CTLA-4阻斷劑不僅增加CD8+細(xì)胞數(shù)量，而且會(huì)消耗腫瘤內(nèi)的Treg細(xì)胞，以提高機(jī)體免疫活[27]性。CTLA-4抑制劑主要有Tremelimumab和Ipilimumab。目前正在進(jìn)行HCC相關(guān)的臨床試驗(yàn)有Tremelimumab單藥治療、Nivolumab+Ipilimumab聯(lián)合治療。

Tremelimumab是一種阻斷CTLA-4的人類IgG2單克隆抗體。Sangro等[28]對(duì)其進(jìn)行了Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)納入20例丙型肝炎病毒相關(guān)HCC患者，以15mg/kg劑量給藥，部分緩解率為17.6%，疾病控制率為76.4%，總體生存期為8.2個(gè)月，疾病進(jìn)展時(shí)間為6.48個(gè)月，且病毒載量明顯下降，未發(fā)生嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。該試驗(yàn)證實(shí)了Tremelimumab具有良好的抗腫瘤療效和一定的抗病毒活性，為大樣本研究提供了依據(jù)。近期一項(xiàng)Tremelimumab聯(lián)合射頻消融/肝動(dòng)脈栓塞的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT01853618）發(fā)布結(jié)果：晚期HCC患者部分緩解率為23%，客觀緩解率為26.3%，總體生存期為12.3個(gè)月，進(jìn)展時(shí)間為7.4個(gè)月[29]。與Tremelimumab單藥治療比較，聯(lián)合局部治療似乎使患者獲益更多。

4 CTLA-4抑制劑與PD-1/PDL-1抑制劑聯(lián)合治療

多項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療HCC的相關(guān)臨床試驗(yàn)正在開展中，其中CTLA-4抑制劑與PD-1抑制劑的聯(lián)合使用備受關(guān)注。研究表明，CTLA-4和PD-1分別存在于淋巴結(jié)及外圍組織中[8]。若CD8+T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中缺失，則阻斷PD-1/PD-L1通路的抑癌作用失效。同時(shí)抑制B7-CTLA-4通路，不僅可誘導(dǎo)淋巴結(jié)內(nèi)CD8+T細(xì)胞增殖并滲入腫瘤組織中，還可以下調(diào)Treg細(xì)胞的抑癌作用，從而增強(qiáng)抗腫瘤作用；這使CTLA-4抑制劑與PD-1/PDL-1抑制劑聯(lián)合治療成為可能。一項(xiàng)比較Ipilimumab+Nivolumab與其相應(yīng)的單一療法治療晚期黑色素瘤的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，Ipilimumab+Nivolumab、Nivolumab、Ipilimumab的客觀緩解率分別為 57.6%、43.7%和19.0%，同時(shí)聯(lián)合治療組表現(xiàn)出更高的無(wú)進(jìn)展生存期；這體現(xiàn)了聯(lián)合治療的完美療效[30]。鑒于此，一項(xiàng)比較Tremelimumab+Duralumab與其相應(yīng)的單一療法的療效及安全性的三臂試驗(yàn)正在開展中，Ⅰ期試驗(yàn)初步結(jié)果顯示納入試驗(yàn)的40例患者客觀緩解率為15%[31]。同時(shí)，另一項(xiàng)試驗(yàn)（CheckMate040）將會(huì)生成關(guān)于Nivolumab+Ipilimumab聯(lián)合治療晚期HCC的安全性及有效性相關(guān)數(shù)據(jù)，期待試驗(yàn)結(jié)果。

5 小結(jié)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的問(wèn)世，為治療晚期HCC開辟了新思路。與傳統(tǒng)的綜合治療比較，CTLA-4抑制劑與PD-1/PDL-1抑制劑更利于延長(zhǎng)晚期HCC患者生存期，提高其生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。目前，它們?cè)谥委煇盒院谏亓?、非小?xì)胞癌等多種實(shí)體瘤上均取得了不錯(cuò)的療效，但是否能成為治療HCC的有效手段仍需臨床試驗(yàn)加以證明；此外，其昂貴的價(jià)格、最佳療效評(píng)價(jià)指標(biāo)、單藥或聯(lián)合用藥的選擇、預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物、獲益人群的判斷、耐藥機(jī)制等問(wèn)題亟待解決。隨著對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的深入研究，聯(lián)合化療、靶向藥物、傳統(tǒng)免疫療法、局部治療的組合治療策略也展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景，聯(lián)合治療將是肝癌免疫療法未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。