，

僵人綜合征(stiff-person syndrome，SPS)是Moersch和Woltman在1956年首先命名的，1990年Solimena等發(fā)現(xiàn)SPS病人體內(nèi)有谷氨酸脫氫酶抗體(GADAb)，由此認(rèn)為SPS是自身免疫性疾病。目前對該病診斷主要依據(jù)典型臨床表現(xiàn)、輔助檢查及采用地西泮、巴氯芬等治療后的反應(yīng)，尚無公認(rèn)的指南及標(biāo)準(zhǔn)。目前較常用的為Dalakas[1]制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，SPS主要臨床表現(xiàn)為肌肉發(fā)作性痛性痙攣及進(jìn)行性軸性強直，運動、情感等更易誘發(fā)肌痙攣，血清及腦脊液抗GADAb陽性，肌電圖為安靜狀態(tài)下主動肌和拮抗肌持續(xù)的運動單位活動(continuous motor unit activity，CMUA)。目前由于對SPS認(rèn)識相對缺乏，故臨床上對該病的診斷較難，且易誤診。研究顯示SPS的好發(fā)年齡為20歲～50歲，年發(fā)病率為1/100萬，女性發(fā)病率為男性的2倍～3倍[2]?，F(xiàn)綜述本病的發(fā)病機制、臨床發(fā)現(xiàn)、診斷及鑒別診斷與治療。

1 發(fā)病機制

1.1 自身免疫性

1.1.1 GADAb GADAb是合成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(gamma-aminobu-tyric acid，GABA)的限速酶。學(xué)者們采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法檢測病人腦脊液發(fā)現(xiàn)其中有高滴度抗GADAb，在此環(huán)境GABA的生成及神經(jīng)元功能受到抑制。通過定量證實該抗體在髓鞘內(nèi)生成，為SPS是自身免疫性疾病提供依據(jù)。關(guān)于是否還有其他抑制神經(jīng)元功能抗體的存在尚待學(xué)者們深入研究。

1.1.2 副腫瘤亞型相關(guān)的抗體 兩性蛋白(Amphiphysin)抗體和卟啉(Gephyrin)抗體是由Murinson[3]發(fā)現(xiàn)，Amphiphysin抗體是神經(jīng)元軸突末梢突觸小體膜蛋白，與突觸入胞作用和運輸小泡有關(guān)，通過調(diào)節(jié)軸突膜上GABA相關(guān)受體表達(dá)，從而引起SPS臨床表現(xiàn)[4]。Butler等[5]發(fā)現(xiàn)Gephyrin抗體存在于甘氨酸、GABA等突觸后結(jié)構(gòu)中。目前對Gephyrin抗體的致病機制仍有待研究。

1.2 病毒感染和遺傳方面 研究認(rèn)為病毒感染可能是SPS發(fā)生的原因。有研究顯示，人巨細(xì)胞病毒(HCMV)是一種主要的DNA結(jié)合蛋白，HCMV肽與谷氨酸脫氫酶(GAD)65特異性T細(xì)胞發(fā)生交叉反應(yīng)，此外，HCMV衍生的表位由GAD65反應(yīng)性T細(xì)胞識別，由樹突狀細(xì)胞處理。故推斷在該類病人中T淋巴細(xì)胞的重要性[6]。有研究報道70%SPS病人存在DRB1*0301和DQB1*0201等位基因[7]，相關(guān)報道提出SPS病人HLA有遺傳易感性，這類人群與免疫相關(guān)的組織和靶向器官可能存在不足，引起較大的遞質(zhì)通過胞膜滲漏，主要組織相容性復(fù)合體(MHC)分子與GAD肽片段結(jié)合可激活且趨化淋巴細(xì)胞發(fā)生免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體，從而誘發(fā)SPS發(fā)生[8]。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 SPS發(fā)病年齡 成人主要在30歲～50歲發(fā)病[9]，兒童一般發(fā)病年齡<3歲，多見于嬰兒期。目前國內(nèi)外對該病男女性發(fā)病率的報道尚不明確。典型SPS臨床表現(xiàn)為：早期常表現(xiàn)為軀干肌群出現(xiàn)僵硬感和不適，但尚未影響日常生活，此外出現(xiàn)焦慮、恐懼等精神癥狀。隨著病情進(jìn)展，僵硬、疼痛、僵直姿勢及全身不適可逐漸出現(xiàn)。在應(yīng)激狀態(tài)下可加重癥狀，睡眠僵硬癥狀得到緩解。噪聲等刺激是病人發(fā)生痙攣的誘因，由于缺乏應(yīng)激性反應(yīng)，表現(xiàn)為獨特的跌倒方式，如木頭樣、雕像樣跌倒。中期常表現(xiàn)為近端肢體受累受驚狀態(tài)下肢體可出現(xiàn)嚴(yán)重痛性痙攣，緩解遲緩，遠(yuǎn)端亦可受累。此時病人生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，常伴有抑郁癥狀。晚期常表現(xiàn)為幾乎所有肌群嚴(yán)重受累，但不出現(xiàn)牙關(guān)緊閉，通常簡單的日常生活亦明顯受限。此時病人疼痛癥狀顯著，常需依賴止痛藥物。據(jù)報道，SPS病人可出現(xiàn)眼球活動受限，如掃視不良、不良共軛凝視及核上性眼肌麻痹等[10]。該類病人查體常發(fā)現(xiàn)肌肉觸診呈木板樣，伴肌張力增高、語調(diào)增強，感覺一般不受累。

2.2 變異性SPS 據(jù)報道，目前存在多種變異性SPS。①僵肢綜合征(stiff limb syndrome，SLS)：表現(xiàn)為一側(cè)肢體肌肉僵硬或強直，但脊柱可正常[3]，糖尿病常伴隨，該型認(rèn)為是局部型SPS。②嬰兒僵人綜合征(stiff baby syndrome)：突出癥狀為角弓反張，且應(yīng)激時更易發(fā)作，遠(yuǎn)端肌肉受累常較成人明顯。易誤診為破傷風(fēng)、過度驚嚇癥等，需通過檢測GADAb陽性得以確診。③SPS-小腦綜合征：表現(xiàn)為眼球運動障礙與僵硬、痙攣同時并發(fā)，共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙等，該類病人核磁檢查正常，據(jù)報道與副腫瘤綜合征無關(guān)[11]。④類腫瘤性SPS：調(diào)查研究顯示，該類型所占比例不到10%，且與GADAb、Gephyrin抗體和Ri抗體具有相關(guān)性[12]。該類病人頸部和上肢僵硬表現(xiàn)更突出。對于該型仍有待學(xué)者們深入探究。⑤進(jìn)展性腦脊髓炎伴僵直型(progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM)：急性起病，延髓受累癥狀多見，隨著病情逐漸進(jìn)展依次出現(xiàn)肢端和軀干癥狀。該型病人通常在僵直癥狀出現(xiàn)數(shù)周至數(shù)月內(nèi)死亡，預(yù)后極差。據(jù)學(xué)者們研究該型特征性抗體為甘氨酸α1(anti-GlyR)抗體，但部分病人同時伴隨GADAb陽性[13]，伴隨腫瘤病例約20%[14]，約25%病人累及呼吸肌等需通過呼吸機輔助呼吸，死亡率高達(dá)40%[15]。⑥Amphiphysin抗體陽性SPS和Gephyrin抗體陽性SPS：可能均屬副腫瘤綜合征表現(xiàn)，不同的是前者與乳腺癌相關(guān)，后者與縱隔腫瘤相關(guān)。前者上肢累及顯著，后者特征性表現(xiàn)仍有待臨床進(jìn)一步探索。

3 診斷及鑒別診斷

3.1 診斷 Dalakas[1]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)具體如下：①軸性和四肢肌肉僵硬；②情緒壓力、觸覺刺激及噪聲后的肌肉痛性痙攣；③主動肌和拮抗肌出現(xiàn)連續(xù)運動單位活動(CMUA)；④排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的肌肉僵硬；⑤采用競爭性飽和分析法或Western blot法測定血清GAD65抗體陽性；⑥地西泮、巴氯芬等藥物治療有效。該診斷標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合腦脊液及血清抗體測定、影像學(xué)及肌電圖等檢查檢出率明顯提高。

3.2 鑒別診斷 ①破傷風(fēng)：多數(shù)病人發(fā)病前有皮膚外傷史，急性或亞急性起病，張口困難、苦笑面容和角弓反張為典型癥狀，陣發(fā)性強烈痙攣更易受刺激而引發(fā)。入睡后肌肉不松弛，且靜脈輸注大劑量地西泮后肌電圖前后差別甚微。SPS病人痙攣睡眠時緩解。破傷風(fēng)早期給予足量破傷風(fēng)抗毒素和青霉素可有效控制病情發(fā)展。②Isaac綜合征：受累肌出現(xiàn)痙攣、僵硬和無力等為主要表現(xiàn)，持續(xù)數(shù)分鐘及數(shù)小時不等，該病肌電圖表現(xiàn)與SPS明顯不同，且對安定無反應(yīng)。故可通過對安定反應(yīng)性和肌電圖鑒別。③SPS還需與過度驚嚇癥、副腫瘤性脊髓炎、運動神經(jīng)元病、強直性脊柱炎、癔癥、帕金森綜合征、肌張力障礙及多發(fā)性硬化等相鑒別。

4 治 療

4.1 免疫療法 ①靜脈注射免疫球蛋白(Ig)：成人總劑量以0.4 g/kg計算，以5 d為1個療程。經(jīng)研究其能增加腦脊液約10%IgG含量[16]，效果可維持達(dá)1年[3]。發(fā)熱、皮疹、頭痛及肌痛等為常見不良反應(yīng)。對于過敏者、IgA缺陷病人、存在抗IgE/IgG及3個月內(nèi)接種過疫苗者禁用。目前對孕婦應(yīng)用的安全性有待臨床繼續(xù)探究。②血漿置換：可替代靜脈注射Ig方法，經(jīng)臨床研究每個月1次血漿置換維持治療效果顯著。不良反應(yīng)有出血、心悸、低血壓和感染。③利妥昔單抗：通過耗竭成熟B淋巴細(xì)胞達(dá)到治療效果，但具體治療劑量有待研究。④甲潑尼龍：大劑量沖擊治療，較為常用劑量為每日500 mg靜脈輸注，5 d后改為口服每日100 mg并逐漸減量至每日10 mg，6周內(nèi)療效穩(wěn)定者維持治療至少1年以上[9]。

4.2 苯二氮卓類藥物及骨骼肌松弛藥 地西泮雖然可持續(xù)改善SPS病人癥狀[17]，但應(yīng)遵循“因人而異、量體裁衣”原則，小劑量開始逐漸加量，該藥有抑郁、嗜睡、眩暈及共濟(jì)失調(diào)等不良反應(yīng)。經(jīng)臨床研究，巴氯芬顯著減輕骨骼肌痙攣癥狀。一般成人以每日5 mg，每日3次為起始劑量，逐漸加量至每日80 mg，不良反應(yīng)為嗜睡。兒童劑量有待研究。左乙拉西坦對SPS病人痙攣及強直癥狀有改善[18]，具體劑量及作用機制尚待研究。經(jīng)研究地西泮聯(lián)合巴氯芬、氯硝西泮可有效改善肌強直陣攣、緩解中晚期痙攣發(fā)作，但過敏者及青光眼禁用，服用吩噻嗪類藥物、巴比妥類藥物、肝病者、低蛋白血癥及孕婦慎用。

4.3 硫加賓 該藥為一種抗驚厥藥物，可推動慢動眼睡眠，有助于緩解疼痛。這類藥物還有托吡酯和普瑞巴林。與地西泮聯(lián)合應(yīng)用可顯著增強地西泮療效，且可減少其用量。一般給藥劑量為每日6 mg[19]，遵循小劑量起始逐漸遞增原則。

4.4 肉毒素 也稱肉毒桿菌內(nèi)毒素，局部注射可緩解痙攣、強直及減輕椎旁肌疼痛[20]。遵循個體化、小劑量起始給藥，具體用藥劑量有待進(jìn)一步研究。

4.5 糖皮質(zhì)激素 目前對于糖皮質(zhì)激素沖擊干預(yù)SPS是否有效及具體用量仍需進(jìn)一步研究。

4.6 其他對癥治療 SPS病人疼痛癥狀較為常見，病人常依賴鎮(zhèn)痛藥物緩解。目前對三環(huán)類抗抑郁藥是加重SPS臨床癥狀和肌電圖異常[3]尚有爭議，仍需進(jìn)一步研究。此外，SPS病人給予脊髓刺激及康復(fù)理療等亦可有效緩解僵直、痙攣等[21]，但康復(fù)過程中要做好保護(hù)，避免病人跌倒、摔傷。

SPS為免疫相關(guān)性疾病，應(yīng)早期診治可能與自身免疫有關(guān)的疾病，如惡性貧血、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺炎、腎上腺皮質(zhì)功能不全、白斑病、胰島素依賴性糖尿病及類風(fēng)濕、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。