王世秀 鄧軍吉 馮坤 劉瑞文

(濰坊市中醫(yī)院放療科，山東 濰坊 261041)

放療是目前治療腫瘤的主要手段之一，其在損傷腫瘤細胞的同時還不可避免損傷照射范圍內(nèi)的正常組織，從而引起相應(yīng)的放射性損傷，其中以神經(jīng)系統(tǒng)損傷最為常見，并且發(fā)生率隨著患者生存時間的延長而增加，從而嚴重影響患者生活質(zhì)量。據(jù)文獻[1]報道，放射性腦病大多發(fā)生在放療后3個月甚至更長時間后，發(fā)生率約為3%～24%，現(xiàn)將我科2012年1月至2015年12月診治的4例放射性腦損傷病例報道如下。

1 臨床資料

患者1，男，52歲，因“右肺癌腦轉(zhuǎn)移”入院，右肺穿刺病理：中低分化腺癌，給予全腦放療(4 000 cGy/20次)后腦轉(zhuǎn)移瘤局部加量放療(2 000 cGy/10次)，復(fù)查顱腦磁共振成像(MRI)行療效評價示完全緩解，之后定期行多周期化療。8個月后因“惡心”入院，行顱腦MRI提示右側(cè)顳葉新發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，遂給予右側(cè)顳葉轉(zhuǎn)移瘤伽馬刀治療(周邊劑量3 600 cGy/8次，50%等劑量線包繞病灶)。放療結(jié)束后4個月復(fù)查顱腦MRI提示右側(cè)顳葉進展，遂再次給予該轉(zhuǎn)移瘤伽馬刀治療(周邊劑量3 500 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)。3個月后復(fù)查顱腦MRI提示右側(cè)顳葉轉(zhuǎn)移瘤較前明顯增大，壓迫中線，水腫帶明顯，遂轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科行手術(shù)切除，術(shù)后病理：送檢組織見多灶性壞死區(qū)，部分血管淀粉樣變性，少許炎癥細胞浸潤，未見明顯腫瘤細胞。術(shù)后4個月復(fù)查顱腦強化MRI可見環(huán)形糟糠樣強化，范圍較前增大，中線壓迫較手術(shù)前有所緩解，遂后行顱腦波譜分析提示右側(cè)顳枕葉壞死性病變。

患者2，男，因“發(fā)現(xiàn)左肺及顱腦占位”入院，左肺穿刺病理：腺癌，給予腦轉(zhuǎn)移瘤伽瑪?shù)吨委?周邊劑量2 400 cGy/8次，50%等劑量線包繞病灶)后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行全腦放療(4 000 cGy/20次)，后定期行多周期化療，定期復(fù)查顱腦MRI療效評價示穩(wěn)定。放療后8個月復(fù)查顱腦MRI提示顱腦病灶進展，于外院再次行伽瑪?shù)吨委? 800 cGy/7次，6個月后復(fù)查顱腦MRI提示右側(cè)顳葉腫瘤較前增大，水腫帶明顯，遂行手術(shù)切除，術(shù)后病理：星形細胞瘤Ⅱ級。

患者3，女，因“胸悶、憋氣”入院行胸部CT檢查提示右側(cè)大量胸腔積液，右肺占位性病變，胸水查見腺癌細胞，遂行多周期化療，患者1 a后行顱腦MRI檢查提示左側(cè)額葉可見大小約1.1 cm×1.0 cm均勻強化灶，周圍可見環(huán)形水腫帶，考慮轉(zhuǎn)移，于我院行左側(cè)額葉轉(zhuǎn)移瘤伽瑪?shù)吨委?周邊劑量3 800 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，5個月后復(fù)查療效評價示部分緩解。但伽瑪?shù)吨委熀?0個月后復(fù)查顱腦MRI提示左側(cè)額葉病變較前增大，右側(cè)顳葉新發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，再次行左側(cè)額葉病伽瑪?shù)吨委?周邊劑量3 000 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，右側(cè)顳葉病灶伽瑪?shù)吨委?周邊劑量4 000 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，4個月后復(fù)查顱腦MRI可見右側(cè)顳葉病灶消失，左側(cè)額葉環(huán)形強化灶，周圍伴有大片水腫帶，左側(cè)額葉病灶再次行伽瑪?shù)吨委?周邊劑量3 000 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，8個月后復(fù)查顱腦MRI提升左側(cè)額葉環(huán)形強化灶較前增大，周圍伴有大片水腫帶，右側(cè)顳葉未發(fā)現(xiàn)明顯強化灶，考慮左側(cè)額葉環(huán)形強化灶為壞死病灶，給予脫水降顱內(nèi)壓及激素等內(nèi)科保守治療。

患者4，女，因“進行性吞咽困難”發(fā)現(xiàn)食管下段癌，并行食管癌根治術(shù)，術(shù)后病理(食管)中分化腺癌，遂后行多周期化療，患者于術(shù)后2 a余發(fā)現(xiàn)小腦轉(zhuǎn)移瘤，于外院行2次伽瑪?shù)吨委煟?次周邊劑量分別為9 000、8 000 Gy，50%等劑量線包繞病灶，2次治療時間間隔1周，遂再次給予化療。伽瑪?shù)吨委熃Y(jié)束后4個月復(fù)查顱腦MRI提示小腦轉(zhuǎn)移瘤較前進展，遂于我科行小腦轉(zhuǎn)移瘤放療(周邊劑量3 000 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，8個月后患者出現(xiàn)頭暈癥狀，復(fù)查顱腦MRI提示小腦再次進展，遂給予小腦轉(zhuǎn)移瘤放療(周邊劑量2 000 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，半個月后患者頭暈，惡心進行性加重，遂行手術(shù)切除，術(shù)后病理:轉(zhuǎn)移性腺癌。

2 討論

在顱腦腫瘤放療中多數(shù)患者顱腦損傷在急性期及早期遲發(fā)反應(yīng)期經(jīng)脫水、激素等治療是可逆的，未觀察到腦組織壞死及晚期放射性反應(yīng)。但晚期遲發(fā)性反應(yīng)期是不可逆的，一旦發(fā)生將嚴重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。

目前關(guān)于放射性腦損傷機制主要有2種假說：血管假說和膠質(zhì)細胞假說。血管假說認為白質(zhì)壞死是因放療造成血管晚期遲發(fā)性損傷從而導(dǎo)致缺血所致。膠質(zhì)細胞假說則認為少枝膠質(zhì)細胞是主要的參與細胞，而其他細胞如星形細胞和小膠質(zhì)細胞也可能參與促進放射性壞死，有研究[2]發(fā)現(xiàn)大鼠半腦照射后出現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的增生及少突膠質(zhì)細胞的減少，放射性腦病的病理改變中可見膠質(zhì)增生。在放射性腦壞死中有巨細胞、白介素-6和腫瘤壞死因子-α的參與進一步促進炎性反應(yīng)，而炎性反應(yīng)和炎癥相關(guān)的細胞因子可進一步促進放射性腦壞死，這也是放射性腦壞死不斷進展，甚至手術(shù)切除后仍可持續(xù)的原因[3]。

Kumar等[4]描述了放射性壞死的MRI特征表現(xiàn)：放療前非強化病灶在放療后轉(zhuǎn)變?yōu)閺娀≡?；遠離原發(fā)灶出現(xiàn)新病灶，且仍在放療區(qū)域內(nèi)；腦室旁白質(zhì)強化或非強化病變；新強化灶呈瑞士奶酪樣或肥皂泡樣表現(xiàn)，多為壞死性表現(xiàn)。放射性腦損傷的MRI表現(xiàn)主要與其病理改變，包括腦組織水腫、脫髓鞘及腦損傷有關(guān)，病理為反應(yīng)性白質(zhì)水腫表現(xiàn)為T1WI低信號，T2WI高信號區(qū)。注射對比劑后腦水腫及脫髓鞘區(qū)無強化，而腦損傷由于周圍反應(yīng)性膠質(zhì)增生和新生肉芽組織豐富，且血腦屏障受到不同程度破壞可使壞死周圍出現(xiàn)強化，強化方式多數(shù)為不規(guī)則，呈結(jié)節(jié)狀、花環(huán)狀強化；也可出現(xiàn)周邊均勻輕度到中度強化。MRI平掃及增強不能有效鑒別顱腦腫瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷，因兩者均可表現(xiàn)為逐漸增大的強化灶，出現(xiàn)水腫及占位效應(yīng)，以及局部壞死、囊變。本文所述病例均在原發(fā)灶的基礎(chǔ)上出現(xiàn)進行性增大，且強化方式由原來的均勻強化轉(zhuǎn)變?yōu)榫鶆虻谋迎h(huán)形強化或結(jié)節(jié)狀強化，并伴有大片水腫帶，與腫瘤復(fù)發(fā)不易鑒別。

顱內(nèi)腫瘤患者放療后存在繼發(fā)腫瘤風(fēng)險，放射導(dǎo)致的繼發(fā)性腫瘤主要類型有腦膜瘤、高分化膠質(zhì)瘤和肉瘤，發(fā)生膠質(zhì)瘤及腦膜瘤的平均時間分別為9、17 a[5]，繼發(fā)性腫瘤可發(fā)生在照射野內(nèi)，也可發(fā)生于照射野外。在本組資料中病例2術(shù)后病理結(jié)果為高分化膠質(zhì)細胞瘤，不是照射野內(nèi)或照射野外的新發(fā)病灶，而是腦轉(zhuǎn)移瘤放、化療后復(fù)發(fā)經(jīng)再次放療后轉(zhuǎn)變而成，且顱腦MRI特點為中心無強化，邊緣均勻的中度環(huán)形強化，結(jié)合放療后出現(xiàn)的時間考慮為放射性腦損傷導(dǎo)致膠質(zhì)細胞增生出現(xiàn)的病理改變。

有學(xué)者認為，頭頸部腫瘤放療劑量不應(yīng)超過6 000 cGy，連續(xù)照射不應(yīng)超過6周，多程放療是引起放射性腦壞死的重要因素，本文4例患者均有多程放療史，1例無病理證實，1例病理證實仍為轉(zhuǎn)移性腺癌，但結(jié)合顱腦MRI表現(xiàn)與Kumar等[4]所述MRI表現(xiàn)相符，可以認為，除個體差異外，大劑量多程放療是造成放射性腦壞死的一個重要因素，郭藝航等[6]認為生物效應(yīng)劑量、是否聯(lián)合全腦放療、治療分割次數(shù)是放射性腦壞死的影響因素,生物效應(yīng)劑量是放射性腦壞死的最佳預(yù)測因子,生物效應(yīng)劑量>7 410 cGy為放射性腦壞死劑量閾值。因此，在實施頭部腫瘤放療時應(yīng)考慮照射時間、劑量、分割和累及放射效應(yīng)，盡量避免放射性腦病的發(fā)生，一旦發(fā)生，若經(jīng)甘露醇脫水降顱內(nèi)壓、腎上腺皮質(zhì)激素減輕腦水腫、改善微循環(huán)等內(nèi)科保守治療無效均需手術(shù)治療，甚至手術(shù)切除后仍需間斷應(yīng)用脫水藥，本文病例1即如此，右側(cè)顳葉病灶進行性增大，伴有大片水腫帶，壓迫中線，經(jīng)內(nèi)科保守治療無效后行外科手術(shù)切除，切除后仍有大片水腫帶，需間斷應(yīng)用脫水藥及地塞米松，且患者伴有頭暈、嗜睡、反應(yīng)遲鈍、記憶力減退等癥狀，嚴重影響患者生活質(zhì)量。

從本文所述4例患者顱腦MRI特點可見，顱腦MRI平掃及強化并不能有效鑒別放射性損傷及腫瘤復(fù)發(fā)，本文病例4的MRI特點為經(jīng)多程伽瑪?shù)吨委熀蟮念悎A形不均勻強化，與Kumar等[4]描述的放射性腦損傷強化方式相符，但經(jīng)手術(shù)切除后術(shù)后病理為轉(zhuǎn)移性腺癌，遂考慮腫瘤復(fù)發(fā)。目前在鑒別腫瘤復(fù)發(fā)及放射性損傷的影像學(xué)技術(shù)上包括普通計算機斷層成像(CT)及MRI、MR波譜、MR灌注、單光子發(fā)射計算機斷層成像和正電子發(fā)射計算機斷層顯像、CT灌注。以上影像技術(shù)各有其優(yōu)勢但也均有其局限性，最終確診仍依賴于病理檢查，但由于腦組織取活檢較困難，尤其臨近重要組織時風(fēng)險性加大，因此，多數(shù)學(xué)者認為除非必須行手術(shù)切除者行病理檢查，其余患者是不必要的，因此，要鑒別放射性損傷及腫瘤復(fù)發(fā)除了需依賴影像技術(shù)外，還需依賴臨床醫(yī)生的經(jīng)驗。

綜上所述，放射性腦損傷的預(yù)防重于治療，在從制定治療方案及實施治療方案開始就預(yù)防放射性腦損傷的發(fā)生，一旦出現(xiàn)，應(yīng)完善相關(guān)檢查區(qū)分腫瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷，因2種情況治療方案截然不同，盡早明確病情，當(dāng)出現(xiàn)藥物難以控制的頑固性腦水腫和液化壞死，及占位效應(yīng)明顯時，就應(yīng)當(dāng)積極進行手術(shù)治療。

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