鄭應(yīng)剛 彭吾訓(xùn)

（1貴州醫(yī)科大學(xué)骨科 貴州 貴陽(yáng) 550001）

（2貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科 貴州 貴陽(yáng) 550001）

氧化應(yīng)激反應(yīng)與人體多種疾病的發(fā)生、發(fā)展過程有密切關(guān)系。在一般生理狀態(tài)下，機(jī)體能夠利用強(qiáng)大的抗氧化系統(tǒng)快速清除過量活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen spesies，RNS)，從而促使氧化和抗氧化動(dòng)態(tài)平衡維持在正常狀態(tài)。一旦機(jī)體的這種平衡狀態(tài)遭受破壞，ROS和RNS將會(huì)對(duì)DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)造成嚴(yán)重的氧化損傷，從而誘發(fā)蛋白質(zhì)變性、脂質(zhì)過氧化以及基因突變，最終可引發(fā)細(xì)胞凋亡。

DJ－1屬于PARK7基因編碼，是肽酶C56蛋白質(zhì)家族的成員之一。DJ－1可作為雄激素受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子，也可作為一種氧化應(yīng)激傳感器和氧化還原敏感分子伴侶，具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷和抵抗細(xì)胞死亡的作用。因此該項(xiàng)基因一旦缺陷將會(huì)導(dǎo)致常染色體隱性遺傳早發(fā)性帕金森癥的發(fā)生。DJ－1不但參與著雄激素受體調(diào)節(jié)及遺傳性帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）的發(fā)病，同時(shí)也參與著多種腫瘤的表達(dá)。DJ－1與腫瘤患者對(duì)化療的敏感性有密切關(guān)系，能夠直接影響腫瘤患者的治療效果和生存質(zhì)量。

1.DJ－1基因表達(dá)

DJ－1/PARK7基因最早發(fā)現(xiàn)于1997年，以往被認(rèn)為是一種絲裂原依賴性癌基因，隨著后續(xù)研究的不斷發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)DJ－1具有多種功能，可將其作為癌癥相關(guān)標(biāo)志物、體內(nèi)ROS水平指示劑等。

DJ－1在染色體內(nèi)位于1p36.2～p36.3，是ThiJ/PfpI 蛋白超家族成員之一，具有8個(gè)外顯子，分子量 20kDa，編碼一個(gè)含189個(gè)氨基酸的蛋白，具有分子伴侶和蛋白酶的作用。DJ－1蛋白屬于二聚體，是單體呈螺旋－片層－螺旋的三明治結(jié)構(gòu)，在其羧基端有額外螺旋介導(dǎo)單體二聚化，在多種組織中廣泛表達(dá)。一旦基因發(fā)生突變，雖然mRNA表達(dá)水平不丟失，DJ－1蛋白卻較難形成二聚體，其穩(wěn)定性明顯下降，易被泛素－蛋白酶系統(tǒng)降解。

2.DJ－1氧化應(yīng)激機(jī)制

2.1 通過保護(hù)線粒體功能抵抗氧化應(yīng)激損傷

線粒體作為細(xì)胞ROS的重要來(lái)源，是ROS受到攻擊的重要對(duì)象。有學(xué)者研究顯示，DJ－1具有保護(hù)線粒體形態(tài)與功能的作用[1]。在線粒體和細(xì)胞核中DJ－1可以直接與其編碼線粒體復(fù)合物I的ND1及NDUFA4兩個(gè)亞基相結(jié)合，同時(shí)DJ－1作為線粒體的組成性蛋白，可與復(fù)合物I共定位，從而保持線粒體復(fù)合物I的生物活性。也有學(xué)者研究顯示，在一般生理?xiàng)l件下，DJ－1基因發(fā)生缺失可導(dǎo)致小鼠細(xì)胞線粒體形態(tài)與功能發(fā)生明顯改變[2]。在多巴胺能成神經(jīng)細(xì)胞瘤中，在一般狀態(tài)下DJ－1基因主要表達(dá)在胞質(zhì)中，而在細(xì)胞核和線粒體中則具有較少的表達(dá)。當(dāng)機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激狀態(tài)下，胞質(zhì)中DJ－1可在3小時(shí)內(nèi)即發(fā)生移位，主要移至線粒體中。而研究表明，與在胞質(zhì)內(nèi)定位相比DJ－1在線粒體內(nèi)的定位更能有效發(fā)揮抗氧化應(yīng)激和保護(hù)細(xì)胞的作用。

2.2 通過調(diào)控抗氧化應(yīng)激相關(guān)基因抵抗氧化應(yīng)激損傷

研究認(rèn)為DJ－1能夠通過調(diào)控多種抗氧化基因表達(dá)，提高細(xì)胞的抗氧化能力。有文獻(xiàn)報(bào)道，在多巴胺能神經(jīng)元中，DJ－1能夠增加谷氨酰胺連接酶活性，提高谷胱甘肽表達(dá)水平，從而發(fā)揮抗H2O2和6－OHDA的損傷作用。此外也有研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)，DJ－1能夠通過與多巴胺中的多巴脫羧酶與酪氨酸羥化酶相結(jié)合，進(jìn)而促發(fā)揮促多巴胺產(chǎn)生的作用[3]。

2.3 通過調(diào)控凋亡基因抵抗氧化應(yīng)激損傷

氧化應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡，在此過程中涉及了多個(gè)信號(hào)通路。有研究表明，DJ－1能夠同時(shí)調(diào)控多個(gè)抗凋亡基因，發(fā)揮抗氧化應(yīng)損傷的作用[4]。此外，有學(xué)者研究認(rèn)為，DJ－1自身也可被氧化，在機(jī)體細(xì)胞和腦神經(jīng)元中DJ－1能夠與谷胱甘肽代謝基因、線粒體基因以及PTEN/PI3K等多個(gè)目的的RNA相結(jié)合。一旦機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，DJ－1維持在納摩爾濃度水平即可發(fā)揮上述作用。

3.小結(jié)

綜上所述，DJ－1是一種氧化應(yīng)激傳感器同時(shí)也是氧化還原反應(yīng)敏感性分子伴侶，參與著多種細(xì)胞內(nèi)的生命活動(dòng)。因此，通過研究DJ－1的抗氧化應(yīng)激作用機(jī)制，有助于我們更加深入的了解腫瘤、帕金森等遺傳相關(guān)性疾病，可為臨床疾病治療提供重要的依據(jù)。