彭戈，韓秀萍

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院，遼寧沈陽110004）

白細胞介素（IL）-33具有雙重作用，既可以在核內(nèi)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，也可以分泌出胞外與轉(zhuǎn)硫酶同系物 2（Homolog of sulfotransferase，ST2） 結(jié)合誘導Th2型細胞因子基因表達，調(diào)節(jié)Th2介導的免疫反應，參與炎癥形成。近年來研究表明IL-33在一些炎癥性皮膚病中作為炎癥調(diào)控因子起重要作用，對疾病的診斷、評估以及治療有一定的作用。

1 IL-33的生物學特性

1.1 IL-33及其受體的結(jié)構(gòu) 2005年Schmitz等[1]在人的cDNA文庫中鑒定出IL-33，并將之歸為IL-1家族的一員，其基因定位于9號染色體9p24.1。細胞內(nèi)首先合成相對分子質(zhì)量為30 000的IL-33前體，經(jīng)Caspase-1剪切后成為相對分子質(zhì)量為18 000的成熟分泌形態(tài)，在其羧基末端可形成與受體結(jié)合的IL-1類分子特有的結(jié)構(gòu)域。

IL-33的特異性受體ST2具有4種蛋白異構(gòu)體：一種是跨膜型 ST2配體（ST2 ligand，ST2L），主要表達在Th2細胞、肥大細胞和自然殺傷細胞等免疫細胞表面，IL-33可與之結(jié)合調(diào)控Th2細胞應答，參與炎癥形成[2]。另一種是可溶性的IL-33受體分泌型 ST2（Soluble ST2，sST2），起捕獲 IL-33 并抑制其效應的作用。其余兩種受體為ST2剪切變體和ST2L剪切變體，分別在不同組織上也有表達，但目前研究較少。

1.2 IL-33的分泌與信號傳導 IL-33在皮膚、結(jié)腸、胃、肺等器官的屏障組織細胞中高表達，當組織受刺激引起細胞損傷時，前體IL-331-270可分泌出胞外并經(jīng)酶切作用，產(chǎn)生3種成熟的活性形式（IL-3395-270、IL-3399-270 和 IL-33109-270）[3]。研究表明，抗原相關(guān)的分子模式分子及一些細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-1和干擾素（IFN）-γ能刺激原代肺及皮膚成纖維細胞、角質(zhì)形成細胞和巨噬細胞等分泌IL-33[1]。

IL-33的經(jīng)典信號傳導途徑是通過與由ST2L和IL-1受體輔助蛋白（Interleukin 1 receptor accessory protein，IL-1RAP）組成的異二聚體結(jié)合后，產(chǎn)生活化信號傳導至細胞內(nèi)，募集下游的接頭蛋白髓樣分化因子88（Myeloid differentiation factor 88，MyD88），并最終激活 NF-κB、MAPK 和 AP-1等，導致相關(guān)基因的表達，從而誘導IL-4、IL-5和IL-13等Th2型細胞因子的產(chǎn)生和釋放，參與Th2免疫調(diào)節(jié)應答。因此，目前多認為IL-33/ST2信號通路參與調(diào)節(jié)的免疫應答是多種炎癥性疾病的潛在介質(zhì)[4]。

2 IL-33與炎癥性皮膚病

2.1 IL-33與特應性皮炎 特應性皮炎（Atopic dermatitis，AD）是一種常見的反復發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為瘙癢、多形性皮損并有滲出傾向，目前認為AD主要發(fā)病機制涉及遺傳因素、皮膚屏障功能障礙、Th1/Th2失衡和感染因素等。Savinko等[5]則在絲聚合蛋白缺失小鼠中給予變應原或金葡菌外毒素刺激后，誘導出AD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其皮膚中IL-33和ST2明顯升高。而本課題組和其他學者的研究也表明IL-33在AD患者的血清和皮損中均明顯升高，且IL-33的表達水平與疾病的嚴重程度及Th2型細胞因子的表達水平呈正相關(guān)，表明IL-33可與ST2結(jié)合介導Th2型細胞免疫反應，促使免疫失衡導致AD發(fā)病[6-7]。近年的研究還表明IL-33可激活定植皮膚的固有淋巴細胞分泌Th2型細胞因子以及減少角質(zhì)形成細胞中β-防御素-2的表達，參與AD炎癥的形成[8-10]；而通過抑制IL-33則可以明顯改善AD的癥狀[6]，表明了IL-33在AD發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，可以作為AD治療的潛在靶點之一。

2.2 IL-33與銀屑病 銀屑?。≒soriasis）是一種常見的具有遺傳傾向的慢性復發(fā)性、炎癥性皮膚病，以鱗屑性紅斑或斑塊為典型表現(xiàn)。銀屑病的病因還不十分清楚，多年來認為本病可能與遺傳、感染、代謝障礙及免疫因素等有關(guān)。Mitsui等[11]檢測了尋常型銀屑病、關(guān)節(jié)型銀屑病和膿皰型銀屑病患者中血清IL-33的表達水平，比健康對照組明顯升高，而經(jīng)抗TNF-α治療后患者病情改善，IL-33血清水平也隨之下降，證明了IL-33的表達水平與銀屑病嚴重程度的相關(guān)性。Patruno等[12]還發(fā)現(xiàn)伴皮膚疼痛銀屑病患者皮損中IL-33 mRNA的表達也顯著增高，表明IL-33可能還參與到銀屑病疼痛癥狀的調(diào)節(jié)過程中，可以考慮用作銀屑病疼痛評估的生物學指標之一。進一步研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者皮損中升高IL-33是由角質(zhì)形成細胞分泌的，受TNF-α的調(diào)節(jié)，可作用于肥大細胞參與疾病的發(fā)生發(fā)展[13-14]。

2.3 IL-33與接觸性皮炎 接觸性皮炎（Contact dermatitis）是接觸某些外源性物質(zhì)后，主要在接觸皮膚部位發(fā)生的急性或慢性炎癥反應性皮膚病。Imai等[15]發(fā)現(xiàn)用二硝基氟苯刺激IL-33敲除小鼠，誘導的接觸性皮炎模型的皮炎癥狀較野生型小鼠組顯著減輕，提示IL-33在接觸性皮炎形成過程中發(fā)揮重要作用。Dickel等[16]在變態(tài)性皮炎患者的皮損中發(fā)現(xiàn)較健康對照組明顯增高的IL-33 mRNA；Guarneri等[17]則在患者血清中用EILSA檢測到明顯增高的IL-33，并分析其升高水平與變應原的種類無關(guān)，但與患者的瘙癢程度有關(guān)。Liu等[18]的研究表明IL-33的受體ST2在小到中等大小的背根神經(jīng)節(jié)（DRG）中的神經(jīng)元（包括支配皮膚神經(jīng)的神經(jīng)元）中表達，IL-33可通過與神經(jīng)元表面受體ST2結(jié)合，誘導Ca2+內(nèi)流進入DRG神經(jīng)元，參與瘙癢感覺的形成。這些研究表明IL-33與接觸性皮炎的炎癥形成和瘙癢形成過程密切相關(guān)。

2.4 IL-33與過敏性紫癜 過敏性紫癜，又稱亨諾克-舒恩萊茵紫癜（Henoch-Sch?nlein Purpura，HSP），是侵犯皮膚或其他器官的毛細血管及毛細血管后靜脈的一種過敏性小血管炎。Chen等[19]在33例HSP患者的急性活動期的血清中檢測到明顯升高的IL-33。Wang等[20]則同時檢測了HSP患者外周血單個核細胞中IL-33和sST2 mRNA的表達，也得到了IL-33 mRNA明顯增高的結(jié)果，但sST2/IL-33比值較對照組卻顯著降低。另外，肖艷美等[21]還比較了過敏性紫癜腎炎（Henoch-Sch?nlein Purpura，HSPN）和HSP的兒童患者，發(fā)現(xiàn)HSPN組患兒急性期和恢復期血清IL-33水平均顯著高于HSP組同期，且2組恢復期血清IL-33水平均顯著低于急性期。目前也主要認為IL-33在HSP患者急性期活動中發(fā)揮重要作用，可能通過與抗內(nèi)皮細胞抗體-IgA、抗心磷脂抗體-IgA相互作用導致血管免疫病理損傷，參與HSP的發(fā)病[19-20，22]，但IL-33在此過程的具體作用機制仍需深入研究。

2.5 IL-33與白塞病 白塞?。˙ehcet’s Disease，BD）是一種慢性炎性系統(tǒng)性血管炎。BD的確切病因未明，多傾向于與病毒和細菌感染、自身免疫和遺傳等因素有關(guān)。IL-33在BD中作用仍存在爭議。研究者們檢測分析發(fā)現(xiàn)BD患者血清IL-33和皮膚IL-33mRNA的水平均顯著升高，且與BD的疾病活動度相關(guān)，認為IL-33能促進BD的炎癥發(fā)生[23]。Hamzaoui等[24]還針對22例神經(jīng)白塞病的患者進行了檢測，發(fā)現(xiàn)其腦脊液中的IL-33蛋白和mRNA水平的表達也是顯著升高的，且與趨化因子MCP-1和IP-1的表達呈正相關(guān)。但Koca等[25]在117例BD患者中也檢測了IL-33的表達，發(fā)現(xiàn)血清中IL-33的表達水平與正常對照相比差異無統(tǒng)計學意義，而急性活動期BD患者中的IL-33表達較非活動期患者和健康對照組均明顯下降；另外，還對BD患者中IL-33的4種單核苷酸多態(tài)性位點（rs7044343，rs1157505，rs11792633和rs1929992）進行了檢測，通過與健康對照比較發(fā)現(xiàn)其中rs7044343和rs11792633與疾病病情緩解有關(guān)，其他位點無顯著性差異，從而認為IL-33在BD發(fā)病中起保護性作用。因此，目前關(guān)于IL-33在BD發(fā)病中的發(fā)揮的作用及其具體作用機制仍需要更進一步的研究。

2.6 IL-33與其他炎癥性皮膚病 皮膚角質(zhì)形成細胞在不同刺激下可分泌大量的IL-33[1]，其受體ST2主要表達在Th2細胞，肥大細胞等免疫細胞上，提示IL-33/ST2信號通路可能在其他免疫介導的炎癥性皮膚病中也發(fā)揮重要作用。如慢性蕁麻疹患者皮損和血清中的IL-33水平較正常對照組顯著升高，且血清中的IL-33下降可以作為經(jīng)枸地氯雷他定治療后病情改善的指標之一[26-27]；IL-33基因rs1929992單核苷酸多態(tài)性還是中國漢族人群系統(tǒng)性紅斑狼瘡易感性的生物標記之一[28]；另外，大皰性類天皰瘡患者的血清和皰液中sST2濃度較正常對照組也顯著增高，且與病變皮膚的面積相關(guān)，提示sST2可以作為疾病嚴重程度的診斷標志之一[29]?？梢姡琁L-33參與到多種炎癥性皮膚病的炎癥形成過程中，而這種對皮膚造成損害的急性期炎癥性應答反應依賴于肥大細胞的參與，因為IL-33介導的炎癥反應在肥大細胞缺失小鼠中會延遲出現(xiàn)[30]。

3 結(jié)語

綜上所述，IL-33可作為致炎細胞因子可與ST2結(jié)合介導Th2免疫應答反應，參與多種疾病的生理和病理過程，在AD、銀屑病、接觸性皮炎、HSP、BS、蕁麻疹、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和大皰性類天皰瘡等多種炎癥性皮膚病中發(fā)揮重要的作用。然而，IL-33及其信號通路在這些疾病中的作用機制尚未清楚。因此，對IL-33及其信號通路的深入研究將對此類皮膚病的臨床診斷和治療提供新的指標和治療靶點。