任秋霞，朱 紅，王艷紅，杜 薇，趙慶國（.解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 00039；.廊坊市人民醫(yī)院，河北廊坊 065000）

1 臨床資料

病例1：男性，63歲，體質(zhì)量50 kg，因“間斷乏力、納差34年，反復(fù)嘔血、黑便1年余”于2017年7月11日入院，入院診斷為乙型肝炎肝硬化失代償期（Child-Pugh評分C級）合并胸腹水、原發(fā)性肝細(xì)胞癌。患者入院后血、胸水、腹水常規(guī)及肺部CT提示感染，先后給予頭孢美唑（1 g，q 12 h，ivgtt；7月12日- 7月25日）、替考拉寧（400 mg，q 12 h，ivgtt；7月26日- 8月2日）、亞胺培南西司他丁鈉（1 g，q 8 h，ivgtt；7月26日- 8月22日）抗感染治療。8月3日，患者感染控制不佳，考慮該患者屬于侵襲性曲霉病易感人群，根據(jù)美國感染病學(xué)會（DISA）指南推薦，為預(yù)防真菌感染加用伏立康唑片（威凡，輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：200 mg，批號不詳）進(jìn)行治療，參照該藥說明書推薦的對于輕中度肝硬化患者用藥劑量，首日給予負(fù)荷劑量400 mg，q 12 h；之后給予維持劑量100 mg，q 12 h；同時停用替考拉寧，加用利奈唑胺（600 mg，q 12 h，ivgtt；8月3日- 8月22日）抗感染治療。8月7日（服用伏立康唑第5天），患者出現(xiàn)視物模糊、一過性黃視（看東西為黃色，視物不清，眨眼后再看為白色）等視覺障礙癥狀；8月8日（用藥第6天）監(jiān)測伏立康唑血藥谷濃度偏高（16.56 μg·mL-1），當(dāng)日停藥；8月16日（停藥第9天）患者視覺障礙癥狀消失；8月18日（停藥第11天）檢測伏立康唑血藥谷濃度降至6.59 μg·mL-1?；颊咦≡?2 d后因其他并發(fā)癥死亡?；颊咦≡浩陂g長期服用螺內(nèi)酯片、呋塞米片利尿治療，異甘草酸鎂注射液、注射用門冬氨酸鳥氨酸、注射用復(fù)合輔酶等保肝治療，腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液（TPF-D）、中/長鏈脂肪乳注射液、注射用12種復(fù)合維生素等營養(yǎng)治療。

病例2：女性，60歲，體質(zhì)量83.2 kg，因“間斷乏力、腹脹1年余，加重伴發(fā)熱、咳嗽10 d”入院，既往明確診斷乙型肝炎肝硬化失代償期（Child-Pugh評分C級）。患者于2018年2月5日就診于我院，肺部CT顯示雙肺多發(fā)炎癥，給予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療。2月18日，患者肺部CT提示感染較前進(jìn)展，且痰涂片見真菌孢子及菌絲，痰培養(yǎng)結(jié)果示黃曲霉菌，補(bǔ)充診斷肺部真菌感染，給予注射用伏立康唑（威凡，輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：200 mg，批號不詳）抗真菌治療，首日給予負(fù)荷劑量6 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt；之后給予維持劑量2 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt；同時停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉。2月24日（伏立康唑用藥第7天），考慮患者肝功能重度損傷，將伏立康唑劑量減量（1.2 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt）。2月28日（用藥第11天），患者出現(xiàn)視物朦朧、復(fù)視等癥狀；3月2日（用藥第13天），查伏立康唑血藥谷濃度為11.36 μg·mL-1，遂于當(dāng)日晨起給藥后停用伏立康唑。停藥后定期監(jiān)測伏立康唑血藥濃度，3月14日（停藥第13天）復(fù)查結(jié)果為5.38 μg·mL-1，患者自訴3月8日（停藥第7天）后，未再出現(xiàn)上述不良反應(yīng)?；颊咦≡?8 d后因癥狀好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)行抗真菌治療?；颊咦≡浩陂g長期服用螺內(nèi)酯片、呋塞米注射液利尿治療，多烯磷脂酰膽堿注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸等保肝治療。

2 討論

視覺障礙是伏立康唑常見的不良反應(yīng)，占30%以上，主要表現(xiàn)為視覺模糊、視覺范圍改變、色覺變化、畏光、閃光幻覺、視力下降、黃視癥等癥狀[1]。有文獻(xiàn)[2]統(tǒng)計，伏立康唑致視覺障礙多發(fā)生在用藥后第1周，但也見用藥12 d后出現(xiàn)不良反應(yīng)的報道[3]。視覺障礙可能與較高的血藥濃度和/或劑量有關(guān)，多可通過減少劑量或停藥自行緩解[2]。本文中的兩例患者分別在應(yīng)用伏立康唑第5天和第11天出現(xiàn)了視覺障礙等不良反應(yīng)，通過檢測伏立康唑血藥濃度均偏高，分別在停藥第9天和第7天完全消失，可見不良反應(yīng)的發(fā)生和消失時間與伏立康唑的使用高度吻合。分別查閱兩例患者在住院期間長期應(yīng)用的上述肝病輔助用藥、腸內(nèi)外營養(yǎng)制劑、利尿劑螺內(nèi)酯及抗感染藥物亞胺培南西司他丁鈉說明書及文獻(xiàn)，均未見視覺障礙不良反應(yīng)的描述或報道；呋塞米說明書描述少見者存在視覺模糊、黃視癥、光敏感等不良反應(yīng)，但該兩名患者在住院期間均全程應(yīng)用該藥，不良反應(yīng)發(fā)生與用藥無時間相關(guān)性；利奈唑胺可導(dǎo)致視力模糊等少見不良反應(yīng)，但病例1在視物模糊等不良反應(yīng)消失（8月16日）后才停用利奈唑胺（8月22日），時間相關(guān)性也不符合；此外，兩例患者均無眼部疾病史，入院前無視覺障礙、復(fù)視、黃視等癥狀的發(fā)生，據(jù)此，基本可排除其他藥物或患者疾病進(jìn)展的影響。綜上，根據(jù)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價原則，兩例患者視覺障礙不良反應(yīng)與伏立康唑應(yīng)用的關(guān)聯(lián)性評價為很可能。

伏立康唑的血藥谷濃度與臨床療效和不良反應(yīng)具有相關(guān)性。國外Pascual等[4]的研究推薦伏立康唑安全有效谷濃度范圍為1 ～ 5.5 μg·mL-1，英國抗真菌藥物血藥濃度監(jiān)測指南[5]推薦伏立康唑谷濃度范圍為1～ 6 μg·mL-1，當(dāng)血藥濃度過高時藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加，主要以視覺障礙、肝功能異常、皮膚反應(yīng)、神經(jīng)毒性為主。伏立康唑主要經(jīng)過肝臟代謝，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，肝功能損害會顯著降低患者的清除率，因排泄延遲可能導(dǎo)致血藥濃度不成比例升高[6]。同時根據(jù)伏立康唑說明書，對于輕度到中度肝硬化患者（Child-Pugh A和B）推薦伏立康唑負(fù)荷劑量不變，維持劑量減半，但對于重度肝硬化者（Child-Pugh C）目前尚無劑量推薦。本文報道的兩名患者均為Child-Pugh評分為C級的乙肝肝硬化患者，初始給藥方案參照輕中度肝硬化患者（Child-Pugh A和B）用藥劑量，因此存在給藥劑量過高、藥物蓄積的可能，經(jīng)檢測兩例患者血藥谷濃度均偏高（分別為16.56 μg·mL-1和11.36 μg·mL-1），可見伏立康唑劑量偏高是誘發(fā)出現(xiàn)視覺障礙不良反應(yīng)的主要原因。國內(nèi)彭文繡等[7]報道的一例Child-Pugh 評分為C級的肝衰竭患者同樣也參照輕中度肝硬化患者劑量進(jìn)行初始治療，結(jié)果也因伏立康唑血藥谷濃度過高（8.10 μg·mL-1）導(dǎo)致出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。該患者及本文兩例患者均進(jìn)行了停藥或減量處理，待伏立康唑血藥濃度基本降至安全有效血藥濃度范圍，不良反應(yīng)也逐漸消失。

目前關(guān)于重度肝硬化患者伏立康唑血藥濃度分析的文章還很少，Weiler等[8]對一例重癥肝硬化患者（Child-Pugh C級，MELD 20分）應(yīng)用伏立康唑的藥動學(xué)進(jìn)行了分析，該患者伏立康唑藥物消除半衰期為53.1 h（健康志愿者為4.7 h[9]），表觀分布容積為0.132 L·kg-1（健康志愿者為2.04 L·kg-1[9]），藥物清除率僅為1.39 mL·h-1·kg-1（健康志愿者為253.94 mL·h-1·kg-1[9]）。我們對患者1停藥后伏立康唑血藥濃度進(jìn)行了持續(xù)監(jiān)測，在停藥0.5 d，3 d，6 d，8 d和10 d測得結(jié)果分別為16.56 μg·mL-1、14.56 μg·mL-1、11.80 μg·mL-1、8.32 μg·mL-1和6.59 μg·mL-1。應(yīng)用統(tǒng)計矩方法計算患者1的藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)果較Weiler等報道的藥物清除率更低（0.47 mL·h-1·kg-1），消除半衰期更長（147.4 h），表觀分布容積為0.104 L·kg-1。鑒于此，Child-Pugh C級肝硬化患者較健康志愿者伏立康唑藥物消除時間明顯延長，藥物在體內(nèi)蓄積嚴(yán)重，因此針對該群體伏立康唑的用藥劑量僅參考Child-Pugh A或B級患者的給藥方案也是不適宜的。Yamada等[10]對臨床6例Child-Pugh C級肝硬化患者口服更低劑量（平均維持劑量2.13 mg·kg-1·d-1）伏立康唑后的血藥濃度進(jìn)行了分析，結(jié)果表明與肝功能正常對照組（平均維持劑量6.27 mg·kg-1·d-1）相比，兩組穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度沒有顯著性差異，并且大部分患者血藥濃度在1.0 ～ 5.0 μg·mL-1之間，因此該作者建議對于Child-Pugh C級肝硬化患者口服伏立康唑的維持劑量應(yīng)該減量至肝功正?；颊叩娜种?，并應(yīng)定期監(jiān)測患者的血藥濃度。

通過本文病例可見，視覺障礙是伏立康唑常見的不良反應(yīng)，其發(fā)生與用藥劑量過大或血藥濃度過高密切相關(guān)。由于伏立康唑所致的視覺障礙往往不會破壞眼的本質(zhì)結(jié)構(gòu)，一般比較輕微，通過停藥或減量可慢慢自行恢復(fù)[6]。因此，在臨床應(yīng)用伏立康唑時，要密切監(jiān)測患者的視覺功能，一旦患者出現(xiàn)視覺障礙并不能耐受，可采取減量或暫停用藥措施進(jìn)行處理，有條件的建議進(jìn)行治療藥物濃度監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行個體化藥物調(diào)整，以保證患者用藥安全有效。此外，對于Child-Pugh C級肝硬化患者，參照伏立康唑說明書中Child-Pugh A或B級肝硬化患者的推薦劑量進(jìn)行給藥仍然存在劑量過高的風(fēng)險，建議對該類群體優(yōu)先選用其他抗真菌藥物，如無替代藥物，伏立康唑初始維持劑量可給予肝功正?；颊呔S持劑量的三分之一，并在治療期間密切關(guān)注相關(guān)不良反應(yīng)和監(jiān)測血藥濃度。