陸曉蕾，謝 菡（.嘉興市第一醫(yī)院藥學部，浙江 嘉興 34000；.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院藥學部，江蘇 南京 0008）

1 臨床資料

患者，女性，49歲，身高158 cm，體質量55 kg，2017年9月10日因“左側面部疼痛1個月”入院接受治療?；颊哂?017年8月初，無明顯誘因出現左側眼瞼下及左眼瞼外側至左鼻翼旁部位陣發(fā)性針刺樣劇烈疼痛，突發(fā)突止，每天發(fā)作2 ～ 3次，每次持續(xù)數十秒至十幾分鐘不等，說話、進食、刷牙等動作均可誘發(fā)疼痛，觸摸左側鼻翼旁可觸發(fā)疼痛。2017年8月20日，外院診斷為三叉神經痛，予卡馬西平（得理多，北京諾華制藥有限公司，批號：X1107，規(guī)格：0.2 g）100 mg，bid口服治療后疼痛較前緩解。2017年9月5日，患者四肢開始出現米粒大小紅色斑丘疹，伴瘙癢，未使用藥物干預，癥狀逐漸加重，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咳嗽、咳痰等，無腹痛、腹瀉?；颊咦髠妊鄄€下至鼻唇溝部位仍有抽痛，每天發(fā)作2 ～ 3次，每次數十秒至十幾分鐘不等，晚夜間可痛醒。

患者否認高血壓病、糖尿病等慢性病史，既往無藥物食物過敏史。

入院查體：T 36.4 ℃，P 82次·min-1，R 20次·min-1，BP 116/76 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清，精神軟，四肢多發(fā)米粒大小紅色斑丘疹伴瘙癢，左鼻唇溝處觸痛（+），為扳機點，VAS評分4分，其余無明顯陽性體征。

入院診斷：三叉神經痛。

治療第1天，針對患者三叉神經痛控制不佳，臨床藥師認為，卡馬西平是治療三叉神經痛的首選藥物[1]，最高劑量可達1200 mg·d-1，當前治療劑量200 mg·d-1為最低有效劑量，在無藥品不良反應的前提下可以逐漸加量至疼痛控制穩(wěn)定。結合患者四肢皮疹癥狀，醫(yī)師排除疾病因素，臨床藥師配合醫(yī)師詢問患者病史及用藥史，查看用藥情況，結合藥品說明書和文獻資料，考慮可能與卡馬西平相關，其輕癥皮膚反應可能會發(fā)展成危及生命的重癥皮膚反應，建議停用該藥，改用奧卡西平（300 mg，bid），并檢測人類白細胞分化抗原B*1502位點（HLA-B*1502），臨床予以采納，同時給予西替利嗪片（10 mg，qn）聯合地塞米松磷酸鈉注射液（10 mg，qd，iv）抗過敏治療。治療第2天，患者左上鼻唇溝部疼痛1次，VAS評分4分，四肢皮疹伴瘙癢較前好轉；血常規(guī)、凝血功能、血沉、傳染病八項、生化全套指標均無明顯異常。治療第3天，患者左側面部仍有陣發(fā)性疼痛，VAS評分3分，四肢皮疹較前明顯好轉，無瘙癢，停用地塞米松注射液；基因檢測結果為：HLA-B*1502基因類型*1/*1502（+），HLA-B*1502TB基因類型CT（+）。治療第4天，行CT引導下經皮三叉神經半月神經節(jié)射頻熱凝術，手術順利，患者左面部疼痛較前明顯緩解，VAS評分2分。治療第5天，患者左側面頰部疼痛基本消失，刷牙及飲食后左面部出現放電樣疼痛，持續(xù)時間約30 s，VAS評分2分，四肢皮疹基本消失，停用西替利嗪片。治療第7天，左側面頰部疼痛較前好轉，VAS評分1分，刷牙及吃飯無放電樣疼痛出現，予以出院。出院后予奧卡西平片（300 mg，qd）鞏固治療，臨床藥師做好出院用藥宣教，告知患者不能突然停用奧卡西平，兩周后門診復診，根據疼痛情況調整劑量；用藥期間密切關注有無再次發(fā)生皮膚反應，一旦發(fā)生，立即就診。

2 討論

2.1 藥品不良反應相關性分析

根據患者的用藥情況，在使用卡馬西平過程中出現不良反應，皮疹癥狀呈加重趨勢。患者無其他合并用藥，既往無食物等過敏史，故臨床藥師認為皮疹與卡馬西平相關性大?？R西平藥品說明書中指出該藥具有皮膚不良反應（cutaneous adverse drug reactions，cADRs），最為常見的為嚴重蕁麻疹、過敏性皮炎，少見剝脫性皮炎，罕見系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征、瘙癢，非常罕見Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、痤瘡等。有文獻報道[2]，卡馬西平所致的輕度皮膚反應常表現為黏膜水腫及丘疹伴瘙癢，受損面積較小，可能伴有發(fā)熱；嚴重皮膚反應可表現為重癥多形性紅斑、剝脫性皮炎、重癥過敏皮炎、大皰性表皮性松解癥，常合并發(fā)熱、肝腎損害等。卡馬西平致皮膚反應一般發(fā)生在用藥過程中，最短為用藥4 h后，最長可達連續(xù)用藥2個月后。

該患者皮疹發(fā)生在連續(xù)用藥第15天，臨床癥狀與藥品說明書、文獻報道類似，且無法用所患疾病三叉神經痛解釋。根據諾氏評分標準[3]，分值6分，判定該藥與不良反應的因果關系為很可能?？R西平致皮膚反應輕癥者應及時停藥，給予糖皮質激素、抗組胺藥對癥治療；重癥者可使用丙種球蛋白，酌情使用抗菌藥物。該患者停用卡馬西平，經對癥治療后皮疹痊愈。

2.2 卡馬西平相關cADRs發(fā)病機制

卡馬西平常見c ADRs中輕者為丘斑疹，重者為SJS或TEN。重癥cADRs的發(fā)生機制復雜，可能是一種T細胞介導的遲發(fā)型超敏反應。T細胞以CD8+亞型為主，因此，重癥cADRs的發(fā)生可能為CD8+T細胞介導的細胞毒性反應，與人類白細胞抗原（HLA）存在關聯性[4]。有研究推測卡馬西平及其代謝產物以一種半抗原與蛋白或多肽共價結合后，經細胞處理呈遞給組織相容性復合體（MHC）分子，從而出現HLA特異性的T細胞激活[5]。有學者對HLA-B*1502結合的多肽進行研究，發(fā)現卡馬西平或其代謝產物與HLA-B*1502結合的多肽之間以非共價結合在一起[6]。故也有研究推測卡馬西平及其代謝產物直接與MHC分子匹配的T細胞受體非共價結合[7]。兩種推測均表明通過特異性MHC分子、T細胞受體及HLA之間的相互作用，引起cADRs。

目前，大量循證醫(yī)學證據表明，HLA-B*1502與卡馬西平誘導的嚴重cADRs的發(fā)生機制密切相關[8]。*1/*1502型或*1502/*1502型患者發(fā)生卡馬西平誘導嚴重皮膚不良反應的風險極高，應禁用卡馬西平。*1/*1型患者則發(fā)生嚴重皮膚不良反應的風險較低，可按照指南或藥品說明書常規(guī)使用卡馬西平。亞洲人群中*1/*1502型及*1502/*1502型者占10% ～ 12%，在全球各族人群中比例最高[9-11]。以亞洲人群為對象的研究顯示，服用卡馬西平后發(fā)生嚴重不良反應的患者有98%為*1/*1502型或*1502/*1502。因此，亞洲人在首次使用卡馬西平時，檢測HLA-B*1502等位基因起到對使用卡馬西平治療的安全預警作用，可避免嚴重cADRs的發(fā)生[12-13]。

該患者三叉神經痛診斷明確，服用卡馬西平（100 mg，bid）15 d后四肢出現紅色丘斑疹，考慮輕度皮膚不良反應，但臨床癥狀逐漸加重，不排除發(fā)展為重癥cADRs。故臨床藥師建議停用卡馬西平并檢測HLA-B*1502等位基因。檢測結果為：HLA-B*1502基因類型*1/*1502（+），HLA-B*1502TB基因類型CT（+）。臨床藥師分析，患者HLA-B*1502陽性，發(fā)生卡馬西平誘導嚴重cADRs風險極高，HLA-B*1502的標簽基因HLA-B*1502TB為CT雜合型，亦提示發(fā)生嚴重cADRs風險高，該患者應禁用卡馬西平。

2.3 奧卡西平發(fā)生SJS/TEN的基因相關性分析

奧卡西平是卡馬西平的10-酮基衍生物，其活性藥理成分通過與葡萄糖醛酸結合而代謝，認為比卡馬西平安全，但兩者存在交叉過敏現象，卡馬西平過敏者有25% ～ 30%對奧卡西平過敏。奧卡西平誘導的SJS/TEN發(fā)生率低于卡馬西平[14]，約為每百萬人中0.5 ～ 6例，以臺灣地區(qū)的漢族人群為例，奧卡西平致SJS相對風險較卡馬西平低30 ～ 40倍。奧卡西平誘發(fā)嚴重皮膚不良反應相關的等位基因尚未明確。有研究報道，不同于卡馬西平，奧卡西平誘發(fā)SJS/TEN可能存在其他相關的等位基因，如HLA-B*1518/B*4001[15-16]。因此，對于卡馬西平過敏的患者，在使用奧卡西平過程中，應特別注意觀察有無發(fā)生過敏反應。如有服用卡馬西平出現嚴重過敏史者，應避免服用奧卡西平[17-18]。

該患者停用卡馬西平后使用奧卡西平（300 mg，bid）控制三叉神經痛，治療期間密切關注皮膚反應情況，經抗過敏治療后皮疹消失。患者左側面額部仍有抽痛，為達到最佳治療效果的同時，最大程度降低藥品不良反應發(fā)生的風險，采取CT引導下經皮三叉神經半月神經節(jié)射頻熱凝術減輕疼痛，這種微創(chuàng)治療與藥物治療相結合的方式，可達到滿意療效，并且能夠減少用藥劑量與療程。

綜上所述，卡馬西平是治療三叉神經痛的首選藥物，但其誘發(fā)嚴重皮膚反應與HLA-B*1502等位基因相關，尤其在中國漢族人群中，HLA-B*1502基因所占比例相對其他種族高。因此，在條件允許的情況下，建議臨床對首次使用卡馬西平的患者進行HLA-B*1502篩查，此等位基因陽性者禁用卡馬西平，除非明確顯示治療效益大于風險。奧卡西平雖與卡馬西平存在交叉過敏反應，前者誘發(fā)嚴重皮膚反應的基因相關性尚不明確，HLA-B*1502攜帶者或使用卡馬西平已發(fā)生過敏反應者，可采用微創(chuàng)治療聯合奧卡西平，在用藥過程中，應嚴密關注皮膚反應，做好不良反應防治工作，提高用藥安全性。