閆孟林，張寶沖，李 平，顧春梅

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 腎病內(nèi)科，吉林 長春130021)

骨保護素(OPG) 是TNFR超家族的一種可溶性的分泌型糖蛋白[1],主要由成骨細胞和血管內(nèi)皮細胞生成，其他組織如心臟、腎臟、肝臟、脾臟等亦可分泌。OPG主要通過RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)[2]、TRAIL信號通路[3]在骨代謝、免疫炎癥反應(yīng)及心血管疾病中發(fā)揮重要作用，與糖尿病及其并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等疾病密切相關(guān)。近幾年,OPG在慢性腎臟病 (CKD) 患者骨代謝、心血管事件(CVE) 等方面的作用和機制已成為國內(nèi)外研究的熱點。本文就目前OPG在CKD的研究進展作一綜述。

1 OPG的結(jié)構(gòu)與功能

1.1OPG的結(jié)構(gòu)

人類OPG基因位于染色體8q上，含有5個外顯子，成熟的OPG由380個氨基酸組成，不含有跨膜結(jié)構(gòu)域，其N-端有4個富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)區(qū)域，是核因子κB受體活化因子配體(RANKL)和TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)的結(jié)合位點，C-端含有2個TNFR超家族典型的死亡結(jié)構(gòu)域及1個肝素結(jié)合位點。人體內(nèi)的OPG主要以60 kDa單體或120 kDa二聚體兩種形式存在，且二聚體比單體更具有生物活性，囿于其大小，OPG在生理條件下，不太可能從腎小球濾過[4]。

1.2OPG的功能

OPG是κB受體活化因子(RANK)的競爭性抑制劑，可作為誘餌受體與RANKL高親和性結(jié)合，阻止RANKL激活RANK，抑制破骨細胞分化、活化和存活，從而抑制骨吸收、減少骨質(zhì)流失、增加骨密度[2,5]。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，OPG基因敲除(OPG-/-)小鼠出現(xiàn)了嚴重的過早骨質(zhì)疏松癥，但在注射重組人類OPG-Fc融合蛋白4周后，破骨細胞數(shù)目明顯減少，骨質(zhì)密度顯著增加[6]。另外，OPG亦可以較弱的親和力與TRAIL相結(jié)合，防止其細胞毒性。TRAIL是一種腫瘤壞死因子相關(guān)配體，可在腎臟等多種組織中表達，通過與其死亡域受體DR4和DR5結(jié)合誘導(dǎo)細胞凋亡，參與血管損傷的發(fā)生發(fā)展。研究證明，OPG可通過與TRAIL結(jié)合抑制jurkat細胞株在培養(yǎng)過程中的凋亡[7]。此外，動物模型實驗表明，OPG可能是骨質(zhì)流失和血管疾病之間的重要關(guān)聯(lián)者，在維持骨量與血管壁健康方面發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。OPG可拮抗骨吸收刺激因子如PTH、IL-1β、TNF-α和1α,25-二羥基維生素D 3等介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收[8]，調(diào)節(jié)血清鈣、磷酸鹽水平，防止血管鈣化，亦可預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生[9]。Bucay等[10]發(fā)現(xiàn)約2/3的OPG-/-小鼠存在主動脈和腎動脈鈣化病變，亦有研究證實OPG-/-·ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化斑塊形成和血管鈣化程度明顯高于OPG+/+·ApoE-/-對照組[9]。有學(xué)者認為，OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)是血管鈣化的中心環(huán)節(jié)，血管內(nèi)皮細胞分泌的RANKL與其受體RANK結(jié)合后，誘導(dǎo)血管平滑肌細胞向成骨樣細胞表型分化，表達或釋放骨基質(zhì)蛋白，促進血管鈣化發(fā)生，而OPG可以通過中和RANKL對抗其血管鈣化作用，防止動脈損傷，改善內(nèi)皮細胞功能[11,12]。

2 OPG與CKD

大量臨床試驗證實，CKD患者中血清OPG水平顯著升高[13-17]。在T2DM患者中，血漿OPG水平與FBG、HbA1c、log(UAER)、hsCRP呈正相關(guān)，且與微血管損傷和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[13]，提示OPG在DN發(fā)生、發(fā)展過程發(fā)揮一定作用。另外，血清高OPG水平亦與高齡、高hs-CRP、高PTH、高磷以及低鈣、低蛋白血癥、低血紅蛋白量、低1α,25-二羥基維生素D 3相關(guān)[17-19]，除與上述CKD危險因素相關(guān)外，隨著腎小球濾過率下降，血清OPG水平逐漸升高，并且與CKD患者的全因死亡率有關(guān)[16,20,21]。此外，實驗研究發(fā)現(xiàn)，血清OPG水平升高可以上調(diào)與腎臟損害相關(guān)分子(如IL-6 、MCP-1、TGF-β)的表達[14]，因此，OPG不僅是CKD的危險標志物，也可能是CKD漸進發(fā)展的危險因素。

2.1OPG與CKD-MBD

礦物質(zhì)和骨代謝異常是影響CKD患者生存的重要因素之一，在CKD早期即可發(fā)生。2006年KDIGO定義CKD-MBD為 CKD導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合征,具有以下一項或多項表現(xiàn):(1) 鈣、磷、甲狀旁腺激素或維生素D代謝異常;(2)骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長或骨強度異常;(3)心血管或其他軟組織鈣化。有研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者血清OPG水平在CKD的早期階段即可顯著升高，早于傳統(tǒng)血清骨代謝生化指標如Ca、P、ALP、iPTH、降鈣素等的變化，且與血清P、iPTH呈正相關(guān)，與非透析患者股骨沃德氏三角的骨密度呈負相關(guān)[16]，可作為CKD-BMD早期診斷的非侵入性生物標志物。Crisafulli等[22]也發(fā)現(xiàn)血清OPG水平升高的血液透析患者腰椎和髖部骨密度明顯下降，OPG水平的增加可能是對骨質(zhì)流失的代償性反應(yīng)。另外，體外研究發(fā)現(xiàn)PTH可以抑制成骨樣細胞的OPG mRNA表達，同時刺激RANKL mRNA生成，使得OPG/RANKL比值下降，破骨細胞分化、活化，骨質(zhì)重吸收增強[23]，可見，OPG在PTH介導(dǎo)的腎性骨病中發(fā)揮重要作用，是CKD患者骨、礦物質(zhì)代謝的潛在關(guān)聯(lián)者。此外，與動物研究顯示的OPG具有血管保護作用相反，OPG水平在人類鈣化的血管組織 (包括血管壁和心臟瓣膜) 中明顯升高[18,24,25]，可以作為血管鈣化過程的生物標志物。在CKD中，血管鈣化與CKD患者心血管死亡率的增加有關(guān)，早期發(fā)現(xiàn)骨外鈣化至關(guān)重要，而骨活檢或計算機斷層掃描并不能發(fā)現(xiàn)早期軟組織和動脈血管中鈣化的出現(xiàn)，因此，早期測定CKD患者血清OPG水平是一個很有應(yīng)用前景的指標。

2.2OPG與CVE

心血管疾病是CKD患者死亡的主要原因。同時，CKD患者也是心血管事件(CVE)發(fā)生的高危人群。研究表明，在包括CKD患者在內(nèi)的許多患者中，血清OPG水平升高與心血管不良結(jié)局之間存在明顯關(guān)聯(lián)[17,21,24,26]。一項對普通人群進行的長達12年的隨訪隊列研究發(fā)現(xiàn)，血清OPG濃度與未來發(fā)生心肌梗死、缺血性心臟病、缺血性腦卒中的風(fēng)險和全因死亡率獨立相關(guān)[26]。在心血管疾病的發(fā)展過程中，內(nèi)皮細胞損傷引起的的血管內(nèi)皮功能障礙是血管疾病發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)，而OPG與血管內(nèi)皮細胞存活、凋亡和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)有關(guān)[27]。Yilmaz等[17]對291例非透析各期CKD患者進行了為期近4年的隨訪研究中，發(fā)現(xiàn)血清OPG水平與FMD(血流介導(dǎo)的血管擴張功能，是評估血管內(nèi)皮功能的標準非侵入性檢查)顯著相關(guān)，是致死性和非致死性CVE的獨立危險因子。而且在評估CKD患者心血管風(fēng)險的危險因素中加入OPG后可進一步提高預(yù)測CVE的準確性。Nascimento等[21]研究也證實在高齡CKD患者中，血清OPG水平與動脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)呈正相關(guān)，可評估動脈粥樣硬化的嚴重程度，這可能與高水平的OPG可上調(diào)內(nèi)皮細胞對TNF-α的敏感性導(dǎo)致單核細胞遷移到血管內(nèi)膜有關(guān)[21]。另外，許多證據(jù)表明，OPG是骨-血管軸的重要紐帶，與血管鈣化密切相關(guān)。Morena等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在血管鈣化危險因素中，血清OPG水平是評估冠狀動脈鈣化的最強預(yù)測因子，OPG>7.577 pg/L的值可預(yù)測CKD患者冠狀動脈鈣化的存在。Scialla等[19]發(fā)現(xiàn)CKD患者OPG水平與脈搏波速度之間有很強的關(guān)聯(lián)性，血清OPG水平最高的CKD患者的主動脈脈搏波速度(PWV)比最低水平的患者高10%，與Lee等[29]的實驗結(jié)果相似。說明血清OPG水平與動脈僵硬度密切相關(guān)，可能是預(yù)測血管僵硬度的臨床生物標記物，有助于評估CKD患者血管鈣化事件的風(fēng)險。因此，OPG水平與CKD患者的死亡率相關(guān)，主要是因為增加了CVE風(fēng)險。血清OPG相關(guān)的高CVE風(fēng)險率可能是因為OPG不足以抑制RANKL升高的活性而代償性增高的結(jié)果，以對抗血管損傷、動脈粥樣硬化及血管鈣化，也可能OPG水平升高是血管損傷的一種危險因素，確切的機制仍需大量研究證實。

2.3OPG與血液透析

血管狹窄引起的血管通路障礙是血液透析(HD)患者的主要并發(fā)癥,也是HD人群發(fā)病和住院的主要原因之一[30]。有研究發(fā)現(xiàn)，血清OPG水平在存在動靜脈內(nèi)瘺(AVF)狹窄的HD患者中明顯升高，逐步線性回歸分析結(jié)果亦表明血清OPG水平是HD患者AVF狹窄程度的重要預(yù)測因子[31]。同時，對于CKD患者預(yù)后，較高的血清OPG水平是HD患者新發(fā)心血管事件的獨立預(yù)測因子，與心血管死亡及全因死亡率呈正相關(guān)，是預(yù)測HD患者死亡率的獨立危險因素[29,32]。

2.4OPG與腎移植

血清OPG水平與腎功能呈負相關(guān)，隨著腎移植術(shù)后腎功能的改善而逐漸下降[33]。研究發(fā)現(xiàn)，腎移植受者的血清OPG水平與其預(yù)后密切相關(guān)。Ueland等[27]對172例腎移植患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，血清OPG水平最高的患者組心血管事件死亡率比最低水平的患者組高8倍，全因死亡率則高6倍，認為早期測量移植后血清OPG水平是一種非常重要的獨立預(yù)測因素，可以預(yù)測腎移植受者未來(7-9年)的心血管死亡率或全因死亡率。同時，血清OPG水平亦與移植后移植腎失功及移植腎功能密切相關(guān)[34]。亦有研究結(jié)果得出，腎移植受體的血清OPG水平與其外周動脈疾病(PAD)發(fā)病率呈正相關(guān)，當OPG>7.117 pg/L時可高度預(yù)測PAD的存在[35]。對于OPG與移植腎預(yù)后的關(guān)系，還需要更多的臨床及實驗數(shù)據(jù)支持。

3 結(jié)語

OPG作為連接骨-血管軸的橋梁，與CKD患者礦物質(zhì)和骨代謝紊亂、心血管事件、AVF狹窄、腎移植預(yù)后等密切相關(guān)，監(jiān)測血清OPG水平可以早期發(fā)現(xiàn)CKD患者CKD-MBD的存在，提高預(yù)測CVE的準確性以及評估腎移植預(yù)后。但OPG在骨-血管軸發(fā)病機制中的作用尚不完全清楚，目前仍需要更多的臨床試驗研究及數(shù)據(jù)為OPG用于腎臟疾病的診斷和防治提供理論支持。