蔣沛君 馬琳（通訊作者）

（1南昌大學(xué)瑪麗女王學(xué)院2014級3班 江西 南昌 330031）

（2南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江西 南昌 330031）

支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，具有明顯的異質(zhì)性和復(fù)雜的病理生理表現(xiàn)[2]。2014年歐洲呼吸學(xué)會/美國胸科學(xué)會（ESR/ATS）指南[1]，將重癥哮喘定義為：在過去的一年中，需要使用全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）建議的第4級或第5級哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現(xiàn)為“未控制”哮喘。臨床上有5%～10%的哮喘病人，經(jīng)常規(guī)治療后癥狀仍難以控制[3]，重癥哮喘患者是難以控制的哮喘亞群。中國哮喘患病和發(fā)病危險因素的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國14歲及以上青少年和成人哮喘患病率為1.24%，其中重癥哮喘占5.99%[4]。重癥哮喘表現(xiàn)為控制水平差，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，占用巨額醫(yī)療資源，加重社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是哮喘致殘、致死的主要原因[5]。影響重癥哮喘治療的因素有：（1）誤診,（2）共患疾病，（3）依從性差，（4）被動和主動吸煙，（5）持續(xù)暴露過敏原，（6）社會心理學(xué)因素等等[6]。

重癥哮喘的治療現(xiàn)狀：在藥物治療方面，ESR/ATS指南[1]推薦的重癥哮喘治療方案是在吸入高質(zhì)量糖皮質(zhì)激素的情況下，聯(lián)合使用其他控制藥物，如吸入長效β激動劑、口服白三烯調(diào)節(jié)劑、口服茶堿等。若以上這些藥物依舊控制不良，可以進(jìn)入第5級治療；第5級治療采用最低劑量的糖皮質(zhì)激素維持治療。

1.重癥哮喘治療新進(jìn)展

1.1 加強(qiáng)監(jiān)控

對于不依從的患者，需進(jìn)行深入的溝通，制定個體化的管理策略。有人[7]對哮喘患者能否從吸入裝置電子提醒器獲益作了定性研究調(diào)查，結(jié)果：使用6個月的提醒器和依從性反饋在改善患者依從度、依從行為和哮喘自我管理的自信上是可接受的且有用的，一些患者可從繼續(xù)的依從性支持中獲益。還有學(xué)者[8]研究，通過呼出的一氧化氮就能測定患者吸入糖皮質(zhì)激素后的療效。

1.2 物理治療

近期英國學(xué)者[9]制定了一種由DVD和印刷小冊子的方法指導(dǎo)患者開展相關(guān)呼吸訓(xùn)練，相當(dāng)于可接受到物理治療師面對面的指導(dǎo)，有助于持續(xù)存在癥狀的輕度和中度哮喘患者的病情控制。這種可以自我指導(dǎo)的數(shù)字化、視聽化哮喘呼吸訓(xùn)練方法很容易傳遞給病人，并且非常便宜，最終可能降低了醫(yī)療相關(guān)費用。

1.3 干細(xì)胞移植術(shù)

近期，斯坦福大學(xué)、新加坡基因組研究所的科學(xué)家團(tuán)隊[10]從小鼠肺部分離出這一種“多能性干細(xì)胞”，可以在氣管和肺泡中同時生成相應(yīng)的細(xì)胞。這類干細(xì)胞的典型特征是表達(dá)有蛋白標(biāo)志物Sox9。研究發(fā)現(xiàn)，每只小鼠的肺干細(xì)胞能夠在6個月時間內(nèi)從1個擴(kuò)增出1000億個干細(xì)胞，這是之前所未能達(dá)到的數(shù)量指標(biāo)。隨后，研究人員將這些干細(xì)胞注入小鼠肺部（受多種毒素傷害）。結(jié)果顯示，它們能夠修復(fù)受損的組織，并分成多種不同類型的體細(xì)胞，重塑健康的肺。或許這種“多功能干細(xì)胞”，有望修復(fù)肺損傷，給哮喘患者帶來福音。

1.4 支氣管熱成型術(shù)

支氣管熱成形術(shù)（bronchial thermoplasty,BT）是一項新的具有較高安全性的支氣管鏡下治療技術(shù)，具有顯著減少氣道平滑?。╝irway smooth muscle, ASM）、降低ASM收縮力[11]、改善支氣管哮喘控制、提高患者生活質(zhì)量、減少藥物使用等效果[12-13]。Chakir等[14]利用組織活檢對17例BT術(shù)后患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)BT術(shù)前患者氣道I型膠原蛋白沉積厚度達(dá)（6.8±0.3）μm，術(shù)后2～14周減少到（4.3±0.2）μm，且在術(shù)后7～22周維持于（4.4±0.4）μm?？梢夿T不僅減少ASM，還可減少氣道膠原蛋白沉積，但哮喘癥狀的改善與組織病理學(xué)改變間的具體關(guān)聯(lián)有待進(jìn)一步研究。Keglowich等[15]報道ASM除產(chǎn)生炎癥因子導(dǎo)致氣道炎癥加重外，還產(chǎn)生促血管生成因子促進(jìn)氣道重塑。目前治療哮喘主要通過藥物減輕氣道炎癥和松弛支氣管平滑肌起作用，無法逆轉(zhuǎn)哮喘引起的氣道重塑，因此無法從根本上阻止哮喘患者病情遷延惡化[16]。BT是哮喘治療的一種有力補(bǔ)充，是哮喘患者個性化治療的新選擇[17]。

1.5 藥物控制

持續(xù)性哮喘的控制需要避免加重環(huán)境因素，使用短效β2-激動劑快速緩解癥狀以及每日吸入糖皮質(zhì)激素的使用；其他控制藥物可用于中度和嚴(yán)重的哮喘，如長效支氣管擴(kuò)張劑和生物制劑。對于患有嚴(yán)重哮喘的患者來說，由于考慮到額外的治療（包括可注射的生物制劑），他們通常會從哮喘專家的咨詢中獲益[18]。

哮喘的表型是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，不同哮喘表型對不同治療方法的反應(yīng)有很大的差異。奧馬珠單抗是一個針對IgE的單克隆抗體，可以顯著改善以過敏型表型為主的哮喘患者病情；靶向白細(xì)胞介素4α和白細(xì)胞介素5的單克隆抗體對于以嗜酸粒細(xì)胞哮喘表型為主的患者具有顯著的臨床益處；針對白細(xì)胞介素13的單克隆抗體對于以2型過敏型表型的哮喘患者也有重要的價值[19]。近期研究[20]，對于重癥哮喘，IL-5α亞基單克隆抗體benralizumab，能有效減輕糖皮質(zhì)激素依賴,可結(jié)合IL-5受體，可引起嗜酸性粒細(xì)胞凋亡，其即將被FDA批準(zhǔn)[21]。沈華浩教授團(tuán)隊[22]通過研究證實了以Bcl-2的抑制劑ABT-737或ABT-199氣道局部給藥，能夠靶誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡，特別是對于激素治療無效/抵抗的中性粒細(xì)胞型哮喘有著理想的治療效果。有研究[23]表明，白血病藥物伊馬替尼可減少重癥哮喘患者高氣道反應(yīng)，降低肥大細(xì)胞計數(shù)并減少類胰蛋白酶的釋放，有望成為新的藥物靶點。對治療低劑量吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）控制不佳的過敏性哮喘，有研究[24]給予口服前列腺素DP2受體拮抗劑QAW039顯示有效且耐受性良好。Yanira等人[25]已經(jīng)研究證明多索茶堿在過敏性和非過敏性肺部炎癥模型中均產(chǎn)生明顯的類固醇減少使用作用。有研究表明，補(bǔ)充維生素D可以使哮喘發(fā)作的風(fēng)險減半[26]，且可降低需要全身糖皮質(zhì)激素治療的哮喘加重的總體發(fā)生率[27]。

2.結(jié)語

哮喘是一種高度異質(zhì)性的疾病，哮喘的炎癥也十分復(fù)雜，僅依靠單一的抗炎通道很難完全控制哮喘炎癥的發(fā)生發(fā)展[4]。重癥哮喘可以表現(xiàn)出一系列具有不同癥狀為主的臨床表型，近年來，針對這些臨床表型的靶向治療是重癥哮喘治療上取得的重大進(jìn)展，根據(jù)患者具體情況，采取個性化精準(zhǔn)治療。隨著新的治療手段和藥物陸續(xù)地運用到臨床，重癥哮喘治療進(jìn)入了個體化治療的新時代。

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