韋維

（右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科 廣西 白色 533000）

胃腸間質(zhì)瘤是胃腸道臨床上十分常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，其發(fā)病率逐年升高，約為1/10萬(wàn)～2/10萬(wàn)[1]。胃腸間質(zhì)瘤組織形態(tài)多為梭形或上皮樣，高發(fā)于胃和小腸，在結(jié)直腸、網(wǎng)膜、腸系膜以及闌尾等部位極少發(fā)病。胃腸間質(zhì)瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為病理活檢，但對(duì)于大部分可切除的原發(fā)局限性胃腸間質(zhì)瘤，不推薦在術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行活檢。在胃腸間質(zhì)瘤的治療方面，手術(shù)是其主要治療方式，但隨著胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，越來(lái)越多分子靶向藥物被用于胃腸間質(zhì)瘤的臨床治療[2]。本文將簡(jiǎn)述胃腸間質(zhì)瘤臨床診斷與治療的研究進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1.胃腸間質(zhì)瘤臨床診斷

胃腸間質(zhì)瘤的臨床癥狀特異性較低，因而病理檢查是臨床診斷最主要的方法。胃腸間質(zhì)瘤血供豐富、質(zhì)脆，部分腫瘤合并瘤內(nèi)壞死、出血而呈現(xiàn)出囊性變，在活檢時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致患者腫瘤出血、破潰甚至種植性播散等后果，因此對(duì)于大部分能夠進(jìn)行完整切除的原發(fā)局限性胃腸間質(zhì)瘤，不建議患者于術(shù)前使用活檢。何裕隆[3]研究表示，對(duì)于不可以切除的疑似胃腸間質(zhì)瘤、局限性胃腸間質(zhì)瘤患者，臨床上擬采用伊馬替尼進(jìn)行術(shù)前輔助治療，對(duì)于首診時(shí)便出現(xiàn)合并轉(zhuǎn)移的疑似胃腸間質(zhì)瘤患者，則需在治療前通過(guò)活檢確定患者疾病。除了常規(guī)活檢之外，術(shù)中冰凍活檢在臨床上也具有較多應(yīng)用，但在胃腸間質(zhì)瘤的診斷中不常使用，僅于術(shù)中懷疑患者瘤體周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)肉眼不能排除其他惡性腫瘤時(shí)考慮使用[1]。

隨著超聲、內(nèi)鏡等技術(shù)的不斷發(fā)展，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）在近年來(lái)表示，在胃腸間質(zhì)瘤的臨床診斷應(yīng)首選超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸活檢，因穿刺針直徑小，故極大程度上降低了患者腫瘤出血的風(fēng)險(xiǎn)，且還有效避免了經(jīng)皮穿刺所引起的針道種植、腫瘤破潰、腫瘤細(xì)胞腹腔散播轉(zhuǎn)移等危險(xiǎn)情況[4]。孫春磊[4]等通過(guò)超聲診斷胃腸間質(zhì)瘤，與病理診斷相比，符合率在90.0%以上；說(shuō)明超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸活檢是未來(lái)胃腸間質(zhì)瘤臨床診斷的重要方向。

此外，80%左右胃腸間質(zhì)瘤患者的c-Kit基因呈陽(yáng)性，5%～10%胃腸間質(zhì)瘤患者血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFRA）呈陽(yáng)性[5]，這提示c-Kit、PDGFRA等突變基因的檢測(cè)在胃腸間質(zhì)瘤的臨床診斷上具有一定意義，同時(shí)為也為胃腸間質(zhì)瘤臨床治療提供了新思路。

2.胃腸間質(zhì)瘤臨床治療

2.1 手術(shù)治療

胃腸間質(zhì)瘤惡性潛能較高，故而在臨床確診且患者能夠進(jìn)行手術(shù)完整切除（排除聯(lián)合臟器切除）時(shí)，均應(yīng)建議采取手術(shù)治療。

胃腸間質(zhì)瘤的手術(shù)指征：（1）患者腫瘤直徑＞2cm；（2）患者腫瘤存在邊界不清、潰瘍、出血甚至壞死、超聲內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性回聲等惡性化傾向。而對(duì)于腫瘤直徑在2cm以下，且沒(méi)有惡性傾向的胃腸間質(zhì)瘤患者，建議密切隨訪觀察，再進(jìn)行手術(shù)。

隨著微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)在臨床的應(yīng)用愈發(fā)廣泛。何苗等[2]表示，只要胃腸間質(zhì)瘤腫瘤體積不大，且位置相對(duì)合適，便可采取腹腔鏡手術(shù)治療。腹腔鏡手術(shù)的治療效果及預(yù)后與傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)相近，同時(shí)具有創(chuàng)口小、出血少，患者疼痛感輕、預(yù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，在胃腸間質(zhì)瘤的治療中得到越來(lái)多的肯定。但值得注意的是，胃腸間質(zhì)瘤質(zhì)體脆弱，在進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)取出時(shí)，應(yīng)運(yùn)用合適的取物技術(shù)，盡可能避免瘤體在取出過(guò)程中發(fā)生破裂。

2.2 藥物治療

藥物輔助治療的目的為減少或者延緩患者手術(shù)切除后殘存胃腸間質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖與病情復(fù)發(fā)。隨著胃腸間質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制理解的深入，人們發(fā)現(xiàn)胃腸間質(zhì)瘤的發(fā)病與c-Kit突變關(guān)系密切，由此，c-Kit阻滯劑是胃腸間質(zhì)瘤藥物輔助治療最常用藥物。

2.2.1 常用靶向治療藥物 伊馬替尼是選擇性c-Kit絡(luò)氨酸激酶阻滯藥物，為目前臨床上胃腸間質(zhì)瘤的一線治療藥物，其發(fā)揮治療作用的主要靶點(diǎn)為c-Kit、PDGFRA等，尤其適用于中高危胃腸間質(zhì)瘤的藥物輔助治療。曹志宇等[6]通過(guò)對(duì)2例中晚期胃腸道間質(zhì)瘤患者進(jìn)行伊馬替尼新輔助治療后表示，對(duì)于大部分原發(fā)胃腸間質(zhì)瘤、局限進(jìn)展期胃腸間質(zhì)瘤及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤患者于切除手術(shù)前接受伊馬替尼治療，均能夠得到較好的治療效果，且能夠有效延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期并可改善總體生存率。農(nóng)濤等[5]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于胃腸間質(zhì)瘤中高?；颊撸谛g(shù)后采用伊馬替尼輔助治療3年左右，患者復(fù)發(fā)率和死亡率明顯高于采用安慰劑的對(duì)照組，故指出伊馬替尼尤其適用于中高危胃腸間質(zhì)瘤的術(shù)后輔助治療。但伊馬替尼容易產(chǎn)生耐受不良與耐藥，引起患者上消化道出血等，可能導(dǎo)致治療失敗。

舒尼替尼為胃腸間質(zhì)瘤臨床輔助治療的首選二線藥物，是一種多靶點(diǎn)治療藥物，主要靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、c-Kit、fms樣絡(luò)氨酸激酶3受體等；當(dāng)伊馬替尼在胃腸間質(zhì)瘤治療中患者出現(xiàn)不能耐受、或者病情廣泛進(jìn)展時(shí)，可以考慮給予二線藥物舒尼替尼進(jìn)行治療。劉星等[7]研究表示，舒尼替尼對(duì)c-Kit基因第9外顯子突變患者的治療效果明顯較優(yōu)于外顯子11突變者。隨著耐藥方面研究的深入，發(fā)現(xiàn)舒尼替尼耐藥可能與c-Kit基因D816和D860位點(diǎn)發(fā)生突變引起酶的自身活化有關(guān)。

2.2.2 新的靶向治療藥物 除了上述兩種常用靶向治療藥物外，隨著靶向治療的深入研究，越來(lái)越多靶向治療藥物用于胃腸間質(zhì)瘤的臨床治療。尼羅替尼是第二代絡(luò)氨酸激酶阻滯劑，其主要作用靶點(diǎn)包括c-Kit、PDGFRA，對(duì)部分耐藥的基因突變有效，且不良反應(yīng)較伊馬替尼少，故而常用于耐藥胃腸間質(zhì)瘤（不可耐受伊馬替尼、舒尼替尼）患者的備用治療。雖尼羅替尼對(duì)患者無(wú)病進(jìn)展生存期的改善不顯著，但在延長(zhǎng)患者中生存期上的作用明顯[5]。達(dá)沙替尼同樣為第二代絡(luò)氨酸激酶阻滯劑，為強(qiáng)效小分子ATP競(jìng)爭(zhēng)抑制劑，其主要作用靶點(diǎn)為c-Kit、PDGFRA等，適用于野生型、伊馬替尼耐藥的c-Kit基因突變胃腸間質(zhì)瘤以及伊馬替尼耐藥的PDGFRA基因突變的胃腸間質(zhì)瘤的治療。

索拉替尼為多靶點(diǎn)激酶抑制藥物，能夠同時(shí)抑制多種存在于腫瘤細(xì)胞表面及細(xì)胞內(nèi)的激酶，例如c-Kit等，索拉替尼能夠通過(guò)抑制細(xì)胞分子信號(hào)傳導(dǎo)通路，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)起到直接的抑制作用，還能夠通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體和PDGFR，對(duì)腫瘤新生血管的形成及腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)起到有效的抑制作用，進(jìn)而影響腫瘤的生長(zhǎng)，是一種具有雙重抗腫瘤功效的新的靶向治療藥物。索拉替尼能夠?qū)δ鸵榴R替尼、舒尼替尼藥物的胃腸間質(zhì)瘤患者起到有效的治療作用，使患者無(wú)病進(jìn)展生存期得以有效延長(zhǎng)[5]。此外，一些針對(duì)Kit和PDGFRA下游途徑mTOR位點(diǎn)的依維莫司、熱休克蛋白90抑制劑17-AAG、非選擇性蛋白激酶抑制劑PKC412等，在體外實(shí)驗(yàn)中均顯示出較量好的治療前景，但在臨床上依舊處于試驗(yàn)階段。

3.小結(jié)

目前，胃腸間質(zhì)瘤的臨床研究處于比較成熟階段，且相關(guān)診斷與治療的研究仍在不斷的進(jìn)行當(dāng)中。隨著新型靶向治療藥物、免疫治療、腫瘤代謝等研究的不斷深入，我們期待胃腸間質(zhì)瘤的臨床診斷與治療能夠發(fā)生革命性的改變，同時(shí)能夠?yàn)槠渌[瘤的臨床治療提供新思路。

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[7]劉星,蔣偉忠,官國(guó)先,等.舒尼替尼治療伊馬替尼耐藥胃腸間質(zhì)瘤的療效及安全性分析[J].中華胃腸外科雜志,2013,16(3)：221-225.