劉小河，胡曉軍，魯錦國(guó)

替格瑞洛是一種新型口服P2Y12受體抑制抗血小板藥，2012年11月在我國(guó)上市，用于急性冠脈綜合征治療。由于氯吡格雷起效慢、停藥后血小板功能恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)以及氯吡格雷抵抗[1]，使其應(yīng)用受到一些限制。隨著臨床使用替格瑞洛的增多，其不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)出來(lái)。除了出血情況外，替格瑞洛常見(jiàn)的不良反應(yīng)是呼吸困難?，F(xiàn)將我院2例服用替格瑞洛導(dǎo)致呼吸困難的病人，運(yùn)用中醫(yī)辨證論治，治療后好轉(zhuǎn)繼續(xù)口服替格瑞洛病例資料分析如下。

1 資 料

病例[1]，男，59歲，因“胸痛7 h”入院。病人7 h前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸骨中下段痛，放射至后背，持續(xù)性脹痛，伴輕微出汗、噯氣，心電圖提示竇性心律、下壁Q波。肌鈣蛋白I(TNI)>50 ng/mL。入院后急診行PCI術(shù)，先行CAG術(shù)示：冠脈前降支近中段彌漫性病變、回旋支中段完全閉塞以及右冠近、中段彌漫性病變，結(jié)合心電圖考慮回旋支為罪犯血管，于回旋支植入支架1枚。術(shù)后給予阿司匹林腸溶片和替格瑞洛抗血小板聚集、阿托伐他汀調(diào)脂穩(wěn)定斑塊以及對(duì)癥治療。術(shù)后一直間斷胸悶、憋氣，與活動(dòng)無(wú)關(guān)，考慮此呼吸困難不排除為替格瑞洛不良反應(yīng)所致。中醫(yī)四診：胸悶、憋氣，納眠可，二便調(diào)，舌邊嫩紅、黃膩苔，左脈滑、右緩。中醫(yī)辨證為熱毒血瘀證，以清熱解毒、活血化瘀為法，自擬清熱解毒活血方，組方：丹參20 g，赤芍10 g，川芎10 g，紅花10 g，虎杖20 g，黃連6 g，薤白10 g，枳殼12 g，法半夏10 g，生地20 g。3劑，水煎服，日一劑，分兩次溫服。3劑之后，病人胸悶、憋氣消失。之后堅(jiān)持口服阿司匹林腸溶片和替格瑞洛抗血小板聚集防治血栓形成。

病例[2]，男，61歲，因“間斷胸悶1周”入院。病人1周前飲酒后突發(fā)胸悶不適，位于胸骨后中段，并有心悸、氣短、咽喉部緊縮感等不適，舌下含服速效救心丸約1 h后癥狀好轉(zhuǎn)，未給予特殊處理，之后間斷有胸悶、氣短等不適，活動(dòng)時(shí)明顯，休息可減輕，遂來(lái)我院就診，急查T(mén)NI1.151 ng/mL，心電圖示竇性心律 ST-T改變(I、aVL、V5、V6導(dǎo)聯(lián)ST段壓低)、心臟超聲提示：左心擴(kuò)大(直徑6.5 cm)、室間隔增厚、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)45%。入院后行冠脈造影示：冠心病三支病變前降支開(kāi)口、近段、中段彌漫、偏心性病變，狹窄最重75%～80%；回旋支近段局限性斑塊浸潤(rùn)、狹窄30%，中遠(yuǎn)段彌漫性病變、狹窄最重50%～60%；右冠狀動(dòng)脈近段彌漫性斑塊浸潤(rùn)、狹窄30%～40%，中段彌漫性病變、狹窄最重70%～80%，遠(yuǎn)段100%閉塞。病人要求保守藥物治療，給予阿司匹林和替格瑞洛抗血小板、瑞舒代他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化癥、美托洛爾控制心室率降低心肌耗氧量、單硝酸異山梨酯及對(duì)癥支持治療。口服藥物后自述每晚睡覺(jué)前自覺(jué)胸悶、憋氣，入睡后無(wú)不適?？紤]此呼吸困難與心力衰竭關(guān)系不大，應(yīng)是替格瑞洛不良反應(yīng)所致。中醫(yī)四診：胸悶、憋氣，納眠可，二便調(diào)，舌淡、苔白、脈緩。中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證，方擬保元湯合瓜蔞薤白半夏湯加減。組方：太子參30 g，黃芪20 g，桂枝10 g，甘草6 g，白術(shù)15 g，茯苓20 g，丹參30 g，薤白10 g，枳殼10 g，全瓜蔞20 g。3劑，水煎服，日一劑，分兩次溫服。3劑之后，病人胸悶、憋氣消失。之后堅(jiān)持口服阿司匹林腸溶片和替格瑞洛抗血小板聚集防治血栓形成。

2 討 論

以上2例病人分別在服用替格瑞洛后出現(xiàn)呼吸困難，與活動(dòng)無(wú)關(guān)，也同時(shí)口服阿司匹林、他汀類(lèi)、硝酸酯類(lèi)等藥物，可判斷應(yīng)是替格瑞洛所致。通過(guò)中醫(yī)辨證施治后，病例[1]給予自擬清熱解毒活血方，在常規(guī)活血化瘀的基礎(chǔ)加用黃連、虎杖清熱解毒，瓜蔞薤白半夏理氣散結(jié)。病例[2]給予保元湯益氣溫陽(yáng)、瓜蔞薤白半夏湯理氣散結(jié)?？诜?劑中藥后，呼吸困難癥狀緩解，可繼續(xù)口服阿司匹林腸溶片和替格瑞洛抗血小板聚集防治血栓形成。替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難產(chǎn)生的機(jī)制還不是很明確，推測(cè)主要有3種[2]：①替格瑞洛是一種ATP的類(lèi)似物，會(huì)有阿糖胞苷似的支氣管刺激作用，致呼吸道不良反應(yīng)、支氣管收縮和呼吸困難。②更多研究認(rèn)為替格瑞洛可通過(guò)抑制核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制腺苷的攝取吸收，從而延長(zhǎng)腺苷的半衰期，增加腺苷的暴露量。不斷注入腺苷會(huì)導(dǎo)致非支氣管痙攣的呼吸困難。③迷走神經(jīng)參與呼吸困難的發(fā)生，神經(jīng)元上的P2Y12通過(guò)抑制cAMP的產(chǎn)生，抑制神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)，理論上替格瑞洛可通過(guò)抑制感覺(jué)神經(jīng)元上的P2Y12，使cAMP增加，加強(qiáng)神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)，包括肺部的迷走神經(jīng)C纖維，從而引起呼吸困難，同時(shí)也會(huì)引起前列腺素E2增高，強(qiáng)化其激活迷走神經(jīng)C纖維的作用。

近兩年，繼歐美心臟病學(xué)會(huì)指南更新之后，我國(guó)相關(guān)指南也首次推薦替格瑞洛作為抗血小板治療的一線(xiàn)用藥[3-4]。臨床運(yùn)用替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的病人也越來(lái)越多，其主要不良反應(yīng)有出血、呼吸困難、心律失常和心室停搏、痛風(fēng)和腎臟損害[2]。張怡等[5]統(tǒng)計(jì)了國(guó)內(nèi)3年文獻(xiàn)報(bào)道使用替格瑞洛治療的病人，近8%出現(xiàn)呼吸困難，其中0.57%的人因?yàn)闊o(wú)法忍受呼吸困難而停藥；也有研究表明，替格瑞洛發(fā)生呼吸困難的藥物不良反應(yīng)信號(hào)較高，可能是中斷治療的主要原因[6]。

中醫(yī)辨證施治可解決替格瑞洛引起的呼吸困難，為替格瑞洛在臨床上更好地運(yùn)用創(chuàng)造有利的條件。

參考文獻(xiàn)：

[1] 邢元,李為民.氯吡格雷抵抗中基因多態(tài)性研究進(jìn)展[J].國(guó)際心血管病雜志,2014,41(2):93-97.

[2] 蘇子云,袁葉,田溪,等.替格瑞洛相關(guān)不良反應(yīng)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2016,25(8):878-881.

[3] Wessler JD,Stant J,Duru S,et al.Updates to the ACCF/AHA and ESC STEMI and NSTEMI guidelines:putting guidelines into clinical practise [J].Am J Cardiol,2015,115(5 Supple):23A-28A.

[4] 沈衛(wèi)峰.《急性ST段抬高性心肌梗死診斷和治療指南》要點(diǎn)介紹[J].心腦血管病防治,2015,15(3):173-176.

[5] 張怡,錢(qián)皎,曹愛(ài)霖.替格瑞洛致呼吸困難兩例并文獻(xiàn)分析[J].藥學(xué)服務(wù)與研究,2015,15(3):224-229.

[6] 顏紅兵,邵春麗,霍勇.要重視替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難[J].中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志,2015,23(1):2-4.