楊煥，任衛(wèi)東

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院超聲科，沈陽 110004）

心內膜彈力纖維增生癥 （endocardial fibroelastosis，EFE） ，亦稱心內膜纖維彈性組織增生癥、心內膜硬化癥，是胎兒或嬰幼兒時期心內膜中膠原纖維和彈力纖維增生而導致心內膜增厚的疾病。EFE首次報道于1740年［1］，1943年由WEINBERG等［2］命名為EFE。其發(fā)病機制尚未完全闡明，大多數(shù)學者認為與宮內感染密切相關。EFE以心內膜增厚，心腔擴大為主要表現(xiàn)，并以心肌收縮和舒張功能下降為主要特征。EFE占先天性心臟病的1%～2%，1歲以內的發(fā)病率為70%～80%。超聲診斷技術 （如多普勒測量分析及斑點追蹤等方法） 可對EFE的心肌運動狀態(tài)進行全面的分析。

1 病因

1.1 病毒感染

SIMMOD在1899年首次提出EFE的致病因素是病毒感染的觀點。1962年，F(xiàn)RUHLING等［3］向乳鼠體內注射柯薩奇病毒后導致EFE。1995年，GRIFFIN等［4］證實了腺病毒基因組在EFE中的存在。1997年JEFFREY等［5］發(fā)現(xiàn)了EFE中腮腺炎病毒的分子證據，即腮腺炎基因組。另有文獻報道，流感病毒、水痘病毒、呼吸道合胞病毒、EB病毒、風疹病毒都與EFE的發(fā)病有關。

1.2 炎癥反應

炎癥反應可介導間充質細胞的增殖和遷移，在細胞外基質中沉積。FRUHLING等［3］發(fā)現(xiàn)感染的心肌首先出現(xiàn)心肌炎，炎癥消失后留下心內膜沉積物形成EFE。之后，GEME等［6］發(fā)現(xiàn)了被注射腮腺炎病毒的家禽的胚胎心臟從急性心肌炎到1歲時的EFE發(fā)病過程。

1.3 血流動力學

有學者認為EFE是繼發(fā)于導致血流速度加快或者停滯等先天性畸形，如左心發(fā)育不良綜合征（hypoplastic left heart syndrome，HLHS）、主動脈瓣狹窄及閉鎖、冠狀動脈起源異常等。DE LEEUW等［7］闡述反應性和修復性的心肌膠原基質纖維化是心臟框架穩(wěn)固的基礎，也是心臟擴大的原因。SHIMADA等［8］的EFE動物實驗證明，心肌的纖維化是未成熟心臟在承受心腔內血流動力學改變時的自身代償保護機制。CLARK等［9］揭示腔內“低流動性”是EFE形成的重要因素。這一觀點在2017年家禽的胚胎培養(yǎng)中再次被證實［10］。

1.4 缺氧

缺氧與心臟畸形和“低流動性”有關。XU等［11］指出缺氧區(qū)域EFE心肌最厚，并有膠原蛋白的后期沉積。缺氧使骨膜蛋白表達增加，影響瘢痕成纖維細胞的增殖、膠原合成、遷移和侵襲［12］。

1.5 基因學

2017年，ZHANG等［13］在EFE的動物模型中發(fā)現(xiàn)TGF-β1和TGF-β2在心肌中高表達，BMP7對TGF-β信號的抑制改善了EFE模型的纖維化。EFE可通過常染色體及X連鎖隱性遺傳［14］?；蚣膊∪鏝oonan綜合癥［15］、致病基因心肌LIM蛋白、C-連鎖胎兒心肌蛋白［16］、β-心肌肌球重鏈、Nebulette基因［17］、TZA基因及XEXN蛋白的編碼基因表達異常等可導致EFE。左心室心肌致密化不全也可導致EFE，且2種疾病合并發(fā)生的病例報道逐年增加。

1.6 免疫學及其他

母親抗Ro （SSA） 或抗La （SSB） 自身抗體可以導致較重的纖維化。新生兒Rh溶血癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡也是EFE的免疫因素［17］，予以糖皮質激素治療有效［18］。2017年，ZHANG等［13］報道心外膜和心內膜及其各自衍生的間充質細胞 （Epi-MCs，Endo-MCs）存在于胚胎期，并于出生后產生較多的成纖維細胞。研究［19］表明溶酶體貯積、黏多糖、糖原累積?、颉⑶柿字?、神經節(jié)苷脂、系統(tǒng)性肉堿缺乏癥等因素及營養(yǎng)不良和電除顫后休克均與EFE的發(fā)生相關。

綜合以上病因，EFE可能正如LURIE［20］所述，是多種病因共同破壞心室的最終結局。目前尚存在一些不明原因的孤立性EFE，逐漸被歸為特發(fā)性心肌病的范疇［21］。

2 病理

EFE心臟通常呈球形增大，質量增加約為正常的2～3倍，以左心室增大為主。心內膜常為瓷白色彌漫性增厚，均勻有光澤。鏡下觀察：病變主要局限于心內膜，厚度是正常值的15～30倍［22］。正常的心內膜是透明的，共分為5層，而EFE心內膜的第1～3層心肌細胞不透明，第4層的平滑肌細胞以纖維成份廣泛填充，第5層輕度受累［18］。纖維組織呈束裝斷裂，Z線隱約可見，肌帶消失，線粒體大小不均勻并呈空泡樣改變［23］。

3 臨床表現(xiàn)

EFE臨床表現(xiàn)以心力衰竭癥狀為主，發(fā)病年齡主要集中于3～6個月。心腔擴大后易形成體循環(huán)栓塞［24］。2017年，史魯斌等［25］報道了1例預防接種偶合爆發(fā)型EFE病例。EFE是在病毒感染基礎上加速嬰幼兒死亡的重要原因。

4 診斷

4.1 超聲診斷

經過多年的臨床驗證，無論產后或者產前，超聲診斷已被公認為EFE的首選檢查方法。

4.1.1 二維超聲：在左心室長軸可較直觀地觀察到左心室呈球形增大以及增厚和回聲增強的心內膜。M型超聲在二維超聲引導下，具有較高的時間分辨力及空間分辨力，可以實時觀察心室壁的運動狀態(tài)并測量相關參數(shù)值。經胸、經劍突下及胸骨上窩多切面對患者心臟進行全面掃查，可顯示EFE的典型特征表現(xiàn)：心內膜明顯增厚，厚度多＞2～3 mm，回聲增強，與心肌分界清晰，多位于左心室下壁、后壁、后室間隔部。短軸可見病變范圍超過1/3或1/2的圓周徑。從心底到心尖，病變范圍較廣；左心室擴大，左心房亦可增大，室間隔呈弧形明顯突向右心室側，可伴有不同程度的心室壁運動減弱及不協(xié)調；二尖瓣增厚并回聲增強，活動幅度降低，可伴有對合間隙。收縮及舒張功能降低，以收縮受限為主，射血分數(shù)常在45%以下。后期發(fā)展的解剖M型（anatomic M-modet，AMM） 超聲改變了常規(guī)M型取樣線只能以定點為原點呈鐘擺樣調節(jié)的局限，它可在360°范圍內任意放置取樣線，得到任意點、任意角度的M型超聲心動圖，解決了傳統(tǒng)M型超聲在角度和位置上的約束。

4.1.2 組織多普勒 （tissue doppler imaging，TDI） ：TDI是將心肌運動的多普勒頻移信號進行彩色編碼，可準確反映心肌的速度及加速度。在EFE病例中，二尖瓣環(huán)收縮期及舒張早期運動速度、左室后壁心內膜收縮期及舒張期運動速度均明顯下降［26］。二尖瓣血流舒張早期血流速度峰值 （E峰） 與舒張晚期血流速度峰值 （A峰） 的比值也明顯降低，提示左心室舒張功能嚴重降低。二尖瓣頻譜形態(tài)高尖，減速時間縮短，充盈時間呈明顯縮短的限制性充盈狀態(tài)。曲線AMM超聲基于TDI，將二維組織多普勒疊加在M型組織多普勒成像之上，實現(xiàn)了任意方向、任意形狀取樣，并可置于心肌中央跨壁取樣。因其可完全遵循心肌的運動，所以可獲取完整心肌的運動信息。定量組織速度成像 （quantitative tissue velocity imaging，QTVI） 和組織追蹤成像 （tissue tracking imaging，TTI） 也是在TDI基礎上發(fā)展的技術，使組織多普勒對心肌運動的評價更為直觀和完善。QTVI是在二維彩色多普勒組織速度圖中解析出速度-時間坐標曲線，其中可涵蓋多個心肌節(jié)段的速度信息。TTI對心肌運動速度進行積分從而獲得組織追蹤信息圖，它能夠迅速評價收縮期左心室所有運動單位向心尖方向的運動距離。李磊等［27］應用TDI評價了擴張型心肌病 （dilated cardiomyopathy，DCM） 和EFE心肌病患兒左心室縱向收縮功能，QTVI顯示心肌病組的左心室縱向運動速度 （Vs） 明顯低于正常組，經過同樣的抗心衰治療后EFE組比DCM組的平均Vs變化更為顯著；而EFE組的平均Vs治療后有顯著性好轉，提示EFE患兒的療效和預后可能更好，這與臨床上EFE患兒療效和預后比DCM更好是一致的。TTI顯示正常對照組的平均收縮期峰值位移 （peak displacement velocity，Ds） 呈瓣環(huán)＞基底段＞中間段的梯度變化，而DCM和EFE喪失了這一梯度，且相同部位長軸和短軸方向上的運動速度減低，說明DCM和EFE患者左心室壁運動幅度彌漫性減低。

4.1.3 二維斑點追蹤成像 （two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI） ：2D-STI是 在 二 維 灰 階 圖像的基礎上，將心肌分成無數(shù)個運動斑點，再通過逐幀辨認散在于心肌組織內斑點的運動及斑點間的相對運動，從而獲得組織速度、應變和應變率參數(shù)。經證實，STI所測心肌應變值與超聲微測儀及心臟磁共振所測結果高度一致，為觀察心肌運動、定量評價局部心肌應變及應變率提供更為精準的技術方法。2D-STI能夠分析左心室16節(jié)段乃至18節(jié)段的心肌運動的改變情況及整體運動狀態(tài)。曲冉等［28］運用2D-STI評價EFE患兒左心室心肌短軸運動，證實EFE患兒左心室短軸整體及各節(jié)段收縮期圓周應變和多數(shù)節(jié)段的徑向應變明顯低于正常人，提示其左心室短軸收縮功能嚴重受損，少數(shù)節(jié)段的徑向應變與對照組相比無明顯變化，提示EFE患兒左心室心肌變性對心室壁的影響呈非均衡性，因此EFE患兒的心肌收縮功能是非均勻彌漫性減低。更為改良的2D-STI可評估心肌的心內膜層 （Endo） 、心肌層 （Wall） 、心外膜層 （Epi） 及整體 （Globle） 的運動狀態(tài)。2017年，王夢宣等［29］證實了應用2D-STI評價正常小兒左心室短軸整體和局部扭轉運動的價值，即整體狀態(tài)心尖至心底方向：基底段 （B） 先逆時針旋轉為正值，再順時針旋轉為負值；心尖段 （A） 先順時針旋轉再逆時針旋轉；中間段 （M） 為過渡狀態(tài)，3個節(jié)段運動旋轉角度依次遞減，即B＞M＞A，對左心室整體扭轉的貢獻也依次遞減?；锥蔚母餍募有D狀態(tài)曲線與整體旋轉狀態(tài)曲線相似，先＋后－，角度及波動幅度排序為Endo＞Globle＞Epi＞Wall，中間段及心尖段旋轉曲線與基底段相似。

4.1.4 三維斑點追蹤成像 （three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI） 及Heart Model （HM） ：3D-STI是2D-STI的再升級，它克服了2D-STI受心肌形變方向限制的局限，可評估斑點追蹤的空間位移，客觀地反映心肌應變及左心室整體收縮功能。HM是近年來新興的三維測量左心容積的方法，能夠克服在二維EF測量中出現(xiàn)的心尖透視短縮和幾何形狀假設的問題，并自動檢測和量化，已逐步應用于臨床。

4.1.5 產前診斷：EFE的產前診斷主要依靠超聲心動圖特征，即心室壁的高回聲及增厚的心內膜。YAN等［30］應用心血管評分系統(tǒng) （cardiovascular profile score，CVPS） 對胎兒的健康狀態(tài)進行評估。2017年，GRAUPNER等［31］應用M型、PW和TDI，探究左心室EFE對HLHS胎兒右心室功能的影響。發(fā)現(xiàn)HLHS患者的三尖瓣環(huán)平面收縮期偏移，三尖瓣環(huán)收縮期速度 （s’） 減低，右心室內徑增加，支持了右心室為適應長期病變形成了先天性心臟病系統(tǒng)性右心室的說法。HLHS患兒中伴有左心室EFE者，三尖瓣血流速度明顯升高，右心室舒張早期血流速度峰值（E） /三尖瓣舒張早期運動速度 （e’） 比率升高，右心室心肌性能指數(shù)升高。且左心室存在EFE及其右心室功能的改變是HLHS手術后右心室長期預后不良的指標。

4.2 心臟磁共振 （cardiac magnectic resonance，CMR）診斷

CMR可探及心內膜纖維化、增厚以及定量局部心室壁運動，使心室壁血栓可視化，定量測量心室收縮功能。心肌延遲增強 （myocardial delayed-enhancement，MDE） 使纖維化心內膜在心肌灌注和心肌延遲增強時表現(xiàn)出異常序列的信號信息，MDE成像可以清晰地顯示左側心臟梗阻性病變嬰兒EFE的位置和透壁程度，可準確描繪心肌內的瘢痕組織［32］。STRANZINGER等［33］研究發(fā)現(xiàn)離子型細胞外液對比劑GD-DTPA注射后15 min心室顯示高信號，20～30 min后可觀察到EFE增強的最佳區(qū)域，此時心室的信號被再次指示為低信號。延遲釓劑增強因具有優(yōu)越的空間分辨率及對心臟解剖和生理學評估的綜合能力，已成為無創(chuàng)檢測和定量心肌纖維化的首選方式。目前這種技術仍需要仔細優(yōu)化反演時間，以獲得增強心肌與正常心肌之間的充分對比［18］。CMR能夠檢測到心內膜纖維化和增厚，同時量化局部心室壁運動，可視化附壁血栓形成，量化心室功能，這些均與EFE患者的診斷和預后有關［34］。

4.3 X線診斷

X線可顯示心胸比例，CT可以很好地觀察心血管鈣化［35］。多層螺旋CT在主動脈層面顯示心內膜下10 min后的延遲增強，可提示EFE的可能性大［36］。X線還可通過肺部紋理的變化進一步檢查患兒合并的肺淤血等肺部疾病。

4.4 心電圖

心電圖可檢出患兒EFE誘發(fā)的心律失常。EFE后期導致心室壁缺血，心電圖可檢出深Q波、高R波、T波低平或倒置等心肌缺血的表現(xiàn)［37］。多數(shù)EFE患兒心電圖表現(xiàn)為左心室肥厚、高電壓、繼發(fā)性ST-T段改變等。研究［38］表明，QT間期的離散程度在EFE患兒中明顯升高，伴有心室晚電位時表明該患兒更易被誘發(fā)心律失常。

5 治療

內科治療是EFE的主要治療措施，有報道［39-40］早在胎兒期可通過母親口服激素類藥物進行預防治療。對于胎兒期EFE，主要按照CVPS評分給予干預治療：＜5分，建議引產；＞7分，可使用地高辛。大量靜脈注射丙種球蛋白可改善EFE患兒的心臟收縮功能，使左心室射血分數(shù)明顯上升［41］?？傊珽FE患兒應盡早進行治療，防止年齡依賴性的心肌損害。