毛春潔 赫天耕（通訊作者）

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院眼科 天津 300052）

特發(fā)性視神經(jīng)炎（ON）是發(fā)生在視神經(jīng)的特發(fā)性炎性反應(yīng)病變，為中青年人最容易得的致盲性眼病[1]。根據(jù)病因?qū)⒎譃樘匕l(fā)性脫髓鞘性視神經(jīng)炎，也稱經(jīng)典多發(fā)性硬化相關(guān)性視神經(jīng)炎（MS-ON）；視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎（NMO-MS）；其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病相關(guān)性視神經(jīng)炎[2]。其病理基礎(chǔ)是各種原因引起炎癥導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘改變，早期以視乳頭水腫和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層增厚為主，而隨著病程延長，最終會引起細胞數(shù)目減少，以及視神經(jīng)萎縮性改變，神經(jīng)纖維層變薄。

1.特發(fā)性視神經(jīng)炎發(fā)病機制

首先，視神經(jīng)炎發(fā)病具有明顯的種族差異，因而遺傳因素可能與發(fā)生有關(guān)，如人類白細胞抗原基因、AQP4基因、細胞因子基因等與均有相關(guān)研究。除了遺傳因素，如感染、營養(yǎng)等環(huán)境因素也與視神經(jīng)炎關(guān)系密切[3]。目前對視神經(jīng)炎研究較多的還是免疫機制，最早有研究在視神經(jīng)炎的病灶區(qū)可看到炎性細胞的浸潤，后來AQP4抗體和MOG抗體介導(dǎo)的免疫機制也得到大家認可[4-5]。另外，我們在前期的研究中也發(fā)現(xiàn)，CD4 T細胞分化與視神經(jīng)炎關(guān)系密切[6-7]，而且視神經(jīng)炎病人自身存在抗體，與結(jié)締組織病等有相關(guān)性[8]。

2.氧化應(yīng)激損傷在視神經(jīng)炎中作用

氧化應(yīng)激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內(nèi)活性分子如活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS）生成過多，從而導(dǎo)致細胞和組織損傷的生理和病理反應(yīng)。氧化應(yīng)激反映了病理條件下機體氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)之間的不平衡，即氧化活性分子的系統(tǒng)損害與生物系統(tǒng)解毒活性中間體或修復(fù)活性中間體所產(chǎn)生的損傷之間的不平衡錯誤[9]。

氧自由基在腦內(nèi)和神經(jīng)組織中異?；钴S。首先，腦組織中的脂肪酸含量高，代謝產(chǎn)生ROS。其次，催化自由基反應(yīng)的鐵在腦組織中也增加，而轉(zhuǎn)鐵蛋白在腦脊液中是下降的。再次，腦組織需氧比較多，也可以產(chǎn)生大量自由基。因此，大量ROS可以侵犯神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元，這些細胞對自由基特別敏感，會導(dǎo)致神經(jīng)損傷[10]。

氧化應(yīng)激在視神經(jīng)退化性疾病和視神經(jīng)炎癥方面有重要作用。之前有研究發(fā)現(xiàn)，MS患者血清和腦脊液中存在脂肪酸過氧化，另外腦脊液中存在前列腺素、丙二醛、谷胱甘肽還原酶增加和谷胱甘肽過氧化物酶減低。在對MS斑塊的直接檢查發(fā)現(xiàn)氧自由基增加和谷胱甘肽、維生素E和尿酸等抗氧化物質(zhì)減少[10]。

通過研究降低NMO病人尿酸水平獲得結(jié)論，上述結(jié)果尿酸的下降也和NMO的氧化應(yīng)激相關(guān)[11]。

當(dāng)機體抗氧化能力下降會加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)的破壞，自身反應(yīng)性T淋巴細胞易透過血-腦網(wǎng)膜屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)了一系列炎癥反應(yīng)，促進了巨噬細胞的遷移和小膠質(zhì)細胞的活化，活化的炎癥細胞質(zhì)在釋放炎癥介質(zhì)的同時也釋放了大量催化自由基產(chǎn)生的酶，從而誘導(dǎo)自由基的生成[12]。過多的氧自由基造成的氧化應(yīng)激損傷了線粒體，造成了線粒體的氧化磷酸化障礙，加重炎癥。另外，自由基也可以活化一些特定的轉(zhuǎn)化因子或者基因表達，直接或者間接參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥[10]。

3.氧化應(yīng)激與視神經(jīng)脊髓炎病理改變的相關(guān)性

中樞神經(jīng)系統(tǒng)因其高耗氧率、低抗氧化能力及大量不飽和脂肪酸的存在，極易受到氧化應(yīng)激的損傷。目前研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激能夠?qū)е乱暽窠?jīng)炎癥、髓鞘損傷、軸索損傷、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡等病理改變，并且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病早期即已經(jīng)發(fā)生[12]。

3.1 視神經(jīng)炎癥

ROS是視神經(jīng)炎癥的媒介。有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，過氧化氫反應(yīng)產(chǎn)物與炎性細胞一同出現(xiàn)在視乳頭、球后視神經(jīng)和周圍軸索以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞的細胞外間隙，因此ROS可能參與讓血管滲透性改變。通過對血清白蛋白進行定位發(fā)現(xiàn)，其和氧化氫反應(yīng)一塊出現(xiàn)，無反應(yīng)的一般在血管腔出現(xiàn)，因此ROS可能通過改變血管通透性導(dǎo)致視神經(jīng)炎癥[13]。

3.2 髓鞘損傷

視神經(jīng)的髓鞘形成是由成熟膠質(zhì)細胞變成，髓鞘主要成分為脂類，占70%。氧化可產(chǎn)生新物質(zhì)損傷細胞膜和神經(jīng)元，繼而造成髓鞘的破壞[14]。而ROS又可活化巨噬細胞，促進髓鞘吞噬。

3.3 軸索損傷

軸索損傷是導(dǎo)致不可逆神經(jīng)功能障礙的主要原因[15]，而氧化應(yīng)激在軸索變性和退化中起到重要作用。在急性期，炎癥細胞釋放大量的炎癥介質(zhì)直接損傷軸索；而在慢性期，自由基損傷線粒體DNA，使ATP生成減少，軸索長期處于低氧狀態(tài)，使軸索變性[16]。

3.4 視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞

視神經(jīng)炎最終可導(dǎo)致其細胞減少，以凋亡為主。氧化應(yīng)激也可以誘導(dǎo)其凋亡；而在視神經(jīng)炎模型中，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞也發(fā)生凋亡增多[7]，伴有視網(wǎng)膜組織中自由基增加，通過增加抗氧化藥物可減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的減少。因此，氧化應(yīng)激與視神經(jīng)炎導(dǎo)致的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損傷關(guān)系密切，其機制可能是自由基直接攻擊線粒體膜脂質(zhì)，造成線粒體功能下降，ATP生成減少，細胞能量代謝障礙。另外氧自由基可以直接損傷DNA或者激活某些死亡基因程序，最終造成細胞凋亡[9]。

目前，氧化應(yīng)激與特發(fā)性視神經(jīng)炎關(guān)系已經(jīng)受到了廣泛的關(guān)注，而且在基礎(chǔ)研究中通過抗氧化應(yīng)激機制用于保護或者治療視神經(jīng)炎的藥物也已經(jīng)有了相當(dāng)多的研究，因此深入研究氧化應(yīng)激損傷與視神經(jīng)炎的機制及相關(guān)藥物開發(fā)將為視神經(jīng)炎的預(yù)防和治療提供重要思路。