張君實，平政，李俊俠，曹雪濱

Holloszy[1]發(fā)現(xiàn)運動可以調節(jié)肌肉中線粒體功能和數(shù)量，以滿足細胞的能量需求。耐力運動可通過增加氧化磷酸化，氧化酶活性和線粒體含量等方式來改善骨骼肌細胞功能[2]。線粒體生物合成，即線粒體的增殖、線粒體個體或系統(tǒng)合成的過程。其中過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）作為線粒體生物合成路徑中的關鍵環(huán)節(jié)[3]，與其下游多種酶類之間存在著劑量-效應關系[4]，并影響能量代謝和線粒體生物發(fā)生等諸多方面。因此，本文針對運動所誘導的線粒體生物合成中PGC-1α的調控作用進行綜述。

1 線粒體生物合成

線粒體的生物合成是人體對外界如溫度、能量代謝等刺激的應激反應[5]，表現(xiàn)為線粒體的數(shù)量、質量的變化進而可啟動細胞凋亡、自噬等多種線粒體質量控制進程，長期的異常應激反應可導致心血管、內分泌等多系統(tǒng)疾病[6]。PGC-1α能夠激活多種線粒體生物合成路徑中的轉錄因子并促進其表達[7]，發(fā)揮關鍵的調控作用。

2 PGC-1α概述

PGC-1是在小鼠的棕色脂肪組織中被發(fā)現(xiàn)的[3]，PGC-1不僅參與線粒體生物合成，還可以調控線粒體功能，從而調節(jié)糖代謝、血管生成以及適應性產熱等多種細胞進程[8]。PGC-1的表達不僅受寒冷、限制熱量攝入、運動等外界因素的干預，還受能量代謝及氧化應激等內在信號的影響[5]。上述各種刺激因素均可影響機體內、外環(huán)境的穩(wěn)定，而PGC-1的作用是將捕捉到的刺激信號向下傳導至對應的轉錄因子并誘導其做出應答，從而維持機體內外環(huán)境的穩(wěn)定。目前PGC-1主要有3個家族成員[9]：PGC-1α、PGC-1β和PGC-1相關的共激活因子（PRC）。其中PGC-1α對線粒體生物合成的調控作用最為顯著，主要在富含線粒體的心臟、骨骼肌等組織器官中優(yōu)先表達[10]。

2.1 PGC-1α對線粒體生物合成的調控作用PGC-1α處于線粒體生物合成網狀調節(jié)系統(tǒng)的上游，是銜接外界刺激信號與線粒體內部功能調節(jié)的樞紐。PGC-1α是由細胞信號級聯(lián)系統(tǒng)控制其激活、表達以及信號傳遞的，其上游的主要調控因子包括AMP-活化蛋白激酶（AMPK）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶（CAMK）。運動可通過AMPK誘導PGC-1α激活、轉錄并促進其表達進而干預能量代謝[11]。運動后p38MAPK活性增加，導致肌細胞增強因子2（MEF2）和轉錄激活因子2（ATF2）激活并促進PGC-1α表達[12]。CAMK通過其對應的磷酸化轉錄因子活化PGC-1α并促進其表達[13]。

PGC-1α的下游通道主要通過激活核呼吸因子1和2（NRF-1和NRF-2），進而促進線粒體轉錄因子A（TFAM）轉錄與表達[14]?；蚯贸齌FAM可引起線粒體呼吸功能障礙，導致心肌肥大等心臟結構異常[15]。此外，PGC-1α還可上調雌激素受體α（ERRα）[16]、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）[17]等因子的表達，這對于調控線粒體生物合成十分重要[18]。

2.2 運動與PGC-1α的相互關系機體在運動過程中需要大量的能量，由線粒體合成的三磷酸腺苷（ATP）提供[19]，運動可增加骨骼肌中線粒體含量，并增強其功能，以上調其底物利用率和ATP的合成能力[20]。運動還影響線粒體生物合成過程中多種轉錄因子的表達與激活，大量研究表明運動對于線粒體生物合成的調節(jié)均離不開PGC-1α的參與。僅一次急性運動就可增加大約2倍的PGC-1α表達量，同時NRFs的表達也明顯增加[21]。此外，基因敲除鼠的PGC-1α后，其運動能力明顯降低，且骨骼肌中氧化還原相關因子的表達水平顯著下降[22]。與之相反的是，提高小鼠肌肉組織中PGC-1α的水平后，對于提升其力竭運動和亞極量負荷強度運動的運動成績有很大幫助[23]。

2.2.1 不同運動方式對PGC-1α的影響強度、時間、頻率等因素是描述和限定運動方式的組成部分。不同的運動時長、運動頻率及運動強度等因素均可對PGC-1α的特異性表達產生影響并具有差異性?，F(xiàn)有文獻中常見的運動種類包括：跑臺運動、游泳運動，常見方式有間歇訓練[24]、持續(xù)性訓練[25]及日常體力活動等。同樣設定3周的運動干預時間，采用不同的運動方式及強度后發(fā)現(xiàn)，各組間PGC-1α表達無顯著性差異[26]。Malek等[27]設計的運動8周的實驗結論與之相符。盡管不同的運動方式如持續(xù)性訓練和間歇訓練均可促使PGC-1α顯著增加其表達，但二者間無顯著性差異，且PGC-1α增幅效果不存在顯著趨勢或規(guī)律[24,28]。可選用間歇訓練或持續(xù)性訓練其中之一作為統(tǒng)一的運動方式，調整運動強度時，PGC-1α表達均具有顯著差異性[29,30]。

2.2.2 不同運動強度對PGC-1α的影響機體進行有氧運動時，線粒體的生物合成速度受到運動強度的很大影響[31]。換而言之，不同運動強度對于線粒體生物合成網絡通路中的樞紐環(huán)節(jié)產生的效應，存在必然差異。PGC-1α現(xiàn)有a、b、c三種亞型中的a亞型僅接受高強度運動誘導表達，而b、c兩種亞型無論低、中、高哪種強度均可誘導其顯著表達[32]。由于PGC-1α不僅可以干預線粒體能量代謝，同時也受到線粒體或細胞內部能量代謝水平的制約，因此運動誘導PGC-1α表達存在的差異性的原因，可能是由于運動強度的差異導致機體自身能量消耗不同所致。因此，當限定好受試對象的能量消耗時，高強度運動組與低強度運動組的PGC-1α表達呈現(xiàn)顯著差異，運動強度與PGC-1α之間可能存在劑量-效用關系[29]。同樣在限定了能量的總消耗量前提下，三種運動強度（超極量、極量和亞極量）的間歇訓練均可顯著促進PGC-1α表達，且極量組顯著優(yōu)于亞極量組和超極量組。由此可見運動強度和PGC-1α間非線性關系的可能較大[30]。

2.2.3 不同運動強度對PGC-1α傳導通路的影響①AMPK/PGC-1α通路：運動可激活骨骼肌中的AMPK，且AMPK酶的活性和AMPK的磷酸化程度均與運動強度呈正相關[33]。AMPK的激動劑AICAR可誘導PGC-1α表達促進線粒體生物合成，并增加線粒體數(shù)量，從而增強未訓練小鼠的運動能力[34]。將不同運動強度組與AICAR對照組進行對比，各組PGC-1α均顯著表達，但能夠同時顯著增加AMPK和PGC-1α表達的只有AICAR對照組和高強度運動組[31]。故運動可通過強度調控AMPK/PGC-1α通路，且高強度運動干預效果最佳。②p38MAPK/PGC-1α通路：p38MAPK可通過ATF-2激活PGC-1α表達[12]。p38MAPK還可將PGC-1α直接磷酸化后誘導線粒體生物合成[35]。細胞內Ca2+濃度升高會導致p38MAPK磷酸化進程增加，這也說明p38MAPK在線粒體生物合成網絡中位于CAMK的下游[36]。③Ca2+/CAMK/PGC-1α通路：CAMK不論是在體外培養(yǎng)還是體內實驗，均可在Ca2+的輔助下促進PGC-1α的表達，并發(fā)揮關鍵調節(jié)作用[37]。由于運動導致肌纖維內Ca2+升高，CAMK被激活并以依賴于運動強度的方式被磷酸化后，與p38MAPK協(xié)同發(fā)揮針對線粒體生物合成和PGC-1α的調節(jié)作用[38]。上述三條通路在信號傳導路徑上互有重疊，相互干預，共同構建了一個立體的、復雜的信號網絡。PGC-1α是線粒體生物合成這個網絡中的重要樞紐，不僅直接或間接的接受各個上游因子的信號調控，還逐一將接收到的信號傳導至特定的效應因子處，并發(fā)揮其效應。

3 小結與展望

運動可誘導PGC-1α表達參與調節(jié)線粒體生物合成，強度是運動構成要素中的關鍵因素，不同運動強度對于PGC-1α效應存在差異。但由于線粒體生物合成是網狀通路而非線性通路，結構復雜，路徑間互有重疊，若要充分了解運動強度對于PGC-1α信號通路的調控作用時，有很多問題需要解決：①運動強度與PGC-1α及其上下游相關因子之間的強度-效應關系是何種性質的，能否量化；②是否能抑制PGC-1α某一條通路上的一個或多個關鍵因子的表達，從而抑制整條通路，進而測試各通路間是否存在信號傳導的差異性；③在單通路測試過程中，嘗試測定該通路對于運動強度發(fā)出的誘導信號是否存在接受閾值或范圍；④甚至考慮能否將某個關鍵因子基因敲除，觀察是否有等效因子，借此嘗試尋找新的信號通路。