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        晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療的研究進(jìn)展

        2018-01-16 15:56:25朱州
        醫(yī)藥前沿 2018年23期
        關(guān)鍵詞:變性激酶淋巴瘤

        朱州

        (柳州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 廣西 柳州 545000)

        在機體各個腫瘤疾病當(dāng)中,肺癌發(fā)病率比較高,預(yù)后差,并且早期發(fā)現(xiàn)難度大,確診時大部分患者已經(jīng)處于癌癥晚期。對于晚期非小細(xì)胞肺癌患者長期都是采用化療治療干預(yù),并且以鉑類藥物為主的化療屬于標(biāo)準(zhǔn)方案。隨著傳統(tǒng)化療方案的福作用逐漸嚴(yán)重,并且沒有取得突破性進(jìn)展[1]。在臨床治療當(dāng)中開始應(yīng)用吉非替尼以及表面因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑等治療非小細(xì)胞肺癌患者,并且醫(yī)學(xué)界開始熱烈討論非小細(xì)胞分子的靶向治療手段。

        1.表皮生長因子受體

        1.1 作用機制

        表皮生長因子受體是細(xì)胞膜表面的糖蛋白受體,其屬于原癌基因C-erb1表達(dá)的產(chǎn)物,具備絡(luò)氨酸激酶活性。在上皮,神經(jīng)源性組織以及間質(zhì)當(dāng)中EGFR都有表達(dá),是EGFR的細(xì)胞胞外區(qū)域和腫瘤壞死因子以及配體表皮生長因子結(jié)合之后,會出現(xiàn)生物反應(yīng)。在細(xì)胞增殖,分化,生存以及轉(zhuǎn)移分化當(dāng)中占據(jù)重要位置。在細(xì)胞膜上EGFR是以單體形式存在,單體無活性,其配體結(jié)合之后會對構(gòu)象造成改變作用。受體自身形成同源二聚體會形成異源二聚體,對酪氨酸激酶產(chǎn)生激活影響,發(fā)生轉(zhuǎn)磷酸化和自身磷酸化作用,形成PEGFR,繼而對下游聯(lián)酶促信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起到激活作用,將信號傳遞到細(xì)胞核內(nèi),介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖分化,侵襲,對細(xì)胞凋亡起到抑制作用[2]。按照相關(guān)研究可以看出,在人類多種腫瘤當(dāng)中EGFR均會出現(xiàn)異常表達(dá)現(xiàn)象,這就說明EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化屬于腫瘤發(fā)生機制。

        1.2 EGFR-TKIs

        吉非替尼/厄羅替尼屬于一種可逆性絡(luò)氨酸激酶抑制劑,能夠有效結(jié)合EGFR-TKIs催化區(qū)域上的Mg-ATP位點,能夠?qū)GFR的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路起到阻斷作用,并且對腫瘤細(xì)胞增殖,生長以及遷移等起到抑制作用。按照相關(guān)研究報道顯示,在EGFR敏感群體當(dāng)中,相比于卡珀聯(lián)合紫杉醇治療方式,吉非替尼能夠使疾病臟無進(jìn)展生存,這樣就加強了吉非替尼在臨床上的治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的地位[3]。還有部分研究結(jié)果也能夠證實吉非替尼/厄羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床效果,對于EGFR敏感患者來說,應(yīng)用吉非替尼/厄羅替尼治療干預(yù)能夠顯著增加患者生存期。相比于原先的化療方案來說,吉非替尼/厄羅替尼能夠顯著加長疾病無進(jìn)展生存期。

        在治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者時應(yīng)用TKI藥物具有顯著效果,然而在治療后9個月以后會導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥性問題,這樣就表示腫瘤處于持續(xù)發(fā)展階段。按照相關(guān)研究表示,患者出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥性主要是由于絡(luò)氨酸激酶20外顯子的T790M點突變存在相關(guān)性能,當(dāng)產(chǎn)生基因突變情況之后,會顯著增加絡(luò)氨酸激酶受體和腺嘌呤核苷三磷酸的結(jié)合力,由于EGFR-TKI的腺嘌呤核苷三磷酸結(jié)合能力較弱,因此如果存在EGFR-TKI,將會使絡(luò)氨酸激酶受體和腺嘌呤核苷三磷酸持續(xù)結(jié)合,對腫瘤的信號傳導(dǎo)無法起到有效阻斷作用。

        2.間變性淋巴瘤激酶

        2.1 EML4-ALK基因融合

        EML4和ALK基因都位于2號染色體,如果在染色體上分離棘皮類微管相關(guān)樣蛋白-4基因并且將其插入到間變性淋巴瘤激酶基因的20外顯子上,這樣就會形成EML4-ALK基因融合。間變性淋巴瘤激酶的作用主要是對細(xì)胞增殖和凋亡起到調(diào)節(jié)和控制作用,在非小細(xì)胞肺癌患者當(dāng)中,EML4-ALK基因融合的發(fā)生率為4%左右,并且EML4-ALK基因融合好發(fā)于不吸煙的年輕男性患者當(dāng)中。通常情況下,不會既存在EGFR突變基因型又存在EML4-ALK 基因[4]。

        2.2 間變性淋巴瘤激酶抑制劑

        ROSI、間變性淋巴瘤激酶以及c-Met常常以克唑替尼作為靶點,該藥物主要是結(jié)合間變性淋巴瘤激酶,并且能夠度間變性淋巴瘤激酶與腺嘌呤核苷三磷酸的結(jié)合起到阻斷作用。在克唑替尼的首次臨床試驗當(dāng)中可以看出,克唑替尼的緩解率能夠達(dá)到59.74%,患者疾病無進(jìn)展生存率能夠達(dá)到10個月左右。基于以上方面,克唑替尼在非小細(xì)胞肺癌患者的靶向治療已經(jīng)成為優(yōu)先治療方案。

        在間變性淋巴瘤激酶基因陽性患者當(dāng)中,克唑替尼能夠顯示出顯著效果,然而長期使用該種藥物會導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥性,其發(fā)生機制表現(xiàn)在以下方面:第一,腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性會產(chǎn)生新的信號傳導(dǎo)通路,此時細(xì)胞不再借助間變性淋巴瘤激酶通路;第二,間變性淋巴瘤激酶基因產(chǎn)生擴增或者新的突變情況;第三,腫瘤細(xì)胞發(fā)生新的基因突變情況。在處理耐藥問題時可以使用新的間變性淋巴瘤激酶抑制劑,包括艾樂替尼和色瑞替尼。相比于克唑替尼來說,新的間變性淋巴瘤激酶抑制劑具有較高的敏感性和特異性,能夠透過血腦屏障。按照試驗結(jié)果可以看出,患者在使用間變性淋巴瘤激酶抑制劑之后若產(chǎn)生耐藥性,則可以應(yīng)用新的間變性淋巴瘤激酶抑制劑。

        3.血管內(nèi)皮生長因子

        3.1 作用機制

        血管內(nèi)皮生長因子是由巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞分泌而成,有效作用于腫瘤血管生長過程中。按照相關(guān)研究報道顯示,腫瘤直徑超過2mm,生長和存活則需要豐富的血供。血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)會促進(jìn)腫瘤血管生長,腫瘤會相應(yīng)促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子血管內(nèi)皮生長因子表達(dá),加快腫瘤血管生長。

        3.2 血管內(nèi)皮生長因子抑制劑

        對于血管內(nèi)皮生長因子靶點治療來說貝伐珠單抗屬于首個治療藥物,屬于單克隆IgG抗體。在一項關(guān)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療研究當(dāng)中,將患者隨機分為聯(lián)合組和化療組,兩組患者均采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療,在治療一段時間之后,給予聯(lián)合組患者貝伐珠維持治療。按照研究結(jié)果顯示,聯(lián)合治療患者中位無進(jìn)展生存期顯著高于化療組患者,并且能夠提升中位生存期。其次,相比于多西紫杉醇來說,小分子EGFR-TKI尼達(dá)尼布、血管內(nèi)皮生長因子抑制劑雷莫蘆單抗聯(lián)合多西紫杉醇能夠從根本上提升患者總生存率和疾病無進(jìn)展生存期。我國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)將貝伐珠單抗聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療方案,并且具有顯著臨床效果,因此將以上聯(lián)合治療方式作為晚期非小細(xì)胞肺癌患者的優(yōu)選治療方案。

        4.結(jié)束語

        綜上所述,近些年關(guān)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者的靶向治療研究比較多,大部分都是圍繞表皮生長因子受體、間變性淋巴瘤激酶和血管內(nèi)皮生長因子等展開研究和討論,并且取得了顯著進(jìn)展。通過此次研究能夠看出,部分靶向治療藥物臨床效果顯著,但是還有一部分藥物存在不足之處,因此需要深入分析藥物耐藥機制,并且早日研究出新的替代藥物,全面延長晚期非小細(xì)胞肺癌患者疾病無進(jìn)展生存時間。

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