中科院上海藥物研究所吳蓓麗課題組和趙強課題組在B型G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）結(jié)構(gòu)與功能研究領(lǐng)域又獲重要突破，首次測定了胰高血糖素受體（GCGR）全長蛋白與多肽配體復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，揭示了該受體對細(xì)胞信號分子的特異性識別及其活化調(diào)控機制。

GPCR是人體內(nèi)最大的膜受體蛋白家族，在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。GPCR與人體疾病關(guān)系密切，目前有40%以上的藥物以GPCR為靶點。根據(jù)其相似性，GPCR可分為A、B、C和F等4種類型。B型GPCR包括GCGR等多種重要的受體蛋白，識別并結(jié)合多肽類激素，對于維持體內(nèi)激素平衡至關(guān)重要。

GCGR參與調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)，是治療Ⅱ型糖尿病藥物的重要靶點，其結(jié)構(gòu)信息的缺失不僅嚴(yán)重制約了對該受體信號識別和轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的認(rèn)識，也極大影響了靶向GCGR的藥物研發(fā)。研究人員成功解析了全長GCGR與胰高血糖素類似物NNC1702結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，從而揭示了B型GPCR與多肽配體結(jié)合的精細(xì)模式。

吳蓓麗說：“GCGR與多肽配體相互作用模式的闡明不僅有助于深入理解B型GPCR對細(xì)胞信號分子的識別機制，并且為靶向GCGR的藥物設(shè)計提供了迄今為止精度最高的結(jié)構(gòu)模板，將在很大程度上促進(jìn)治療Ⅱ型糖尿病的新藥研發(fā)?！?/p>

該團隊還運用受體、配體競爭結(jié)合，計算機模擬和雙電子共振等多種技術(shù)手段開展了一系列功能性研究，闡明了GCGR在不同功能狀態(tài)下構(gòu)象的動態(tài)變化，并對受體活化的調(diào)控機制進(jìn)行了深入探究。專家表示，這項成果有助于深入理解B型GPCR發(fā)揮生理效應(yīng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)，加快Ⅱ型糖尿病新藥的開發(fā)。