劉茵 周玲瑤 杜楊文 胡振斌（通訊作者）

（1廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 廣西 南寧 530023）

（2廣西中醫(yī)藥大學研究生學院 廣西 南寧 530001）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎上出現(xiàn)的急性肝功能失代償。目前關于ACLF發(fā)病機制研究尚未明確。肝臟作為唯一的非淋巴器官，可獨立于繼發(fā)性淋巴組織和樹突狀細胞（Dendritic Cells，DC），支持原發(fā)性T細胞的活化。輔助性T細胞（T helper cells，TH）是T細胞亞型中的重要組成部分，在多種免疫相關疾病的發(fā)病機制中占據(jù)關鍵作用，隨著新型Th細胞類別被發(fā)現(xiàn)，Th細胞的功能特性逐步成為免疫機制研究的熱點問題。隨著對ACLF發(fā)病機制研究的不斷深入，目前我們可以明確Th細胞積極參與了ACLF的發(fā)生、發(fā)展和預后轉(zhuǎn)歸，為此筆者針對Th細胞參與ACLF發(fā)病機制進行綜述分析并展開討論[1]。

1.輔助性T細胞（T helper cells，TH）

Th細胞可以通過增生擴散來激活其它類型的產(chǎn)生直接免疫反應的免疫細胞，其可調(diào)控或“輔助”其它淋巴細胞發(fā)揮功能。Th細胞主要的表面標志是CD4+T細胞，這類的細胞只會與帶有第二類組織相容性復合體的細胞相結(jié)合，Th細胞可協(xié)助B細胞產(chǎn)生抗體，當Th細胞與抗原呈獻細胞結(jié)合后會去辨認抗原，當辨認出其專一性抗原后則會受刺激而釋出一種稱為分泌白細胞介素（interleukin，IL）的物質(zhì)，使得已經(jīng)和抗原接觸的B細胞大量繁殖[2]。

2.Th細胞參與ACLF發(fā)病機制的研究

2.1 Th1與ACLF發(fā)病機制研究

Th1細胞主要為對抗細胞內(nèi)細菌及原蟲的免疫反應，該主要產(chǎn)生 IFN-γ和 IL-2等細胞因子，Th1細胞反應占優(yōu)勢時，有利于病毒的完全清除。Th1細胞免疫反應對應的是第四型自體免疫疾病，也就是過分的Th1激活將會導致巨噬細胞自體免疫疾病。Th1細胞由前體細胞Th0分化而來，是一組介導細胞毒和局部炎癥有關的免疫應答，可輔助抗體生成，參與細胞免疫及遲發(fā)型超敏性炎癥的發(fā)生。其中，Th1細胞在機體抗胞內(nèi)病原體感染中發(fā)揮重要作用。鄒美銀[3]等研究發(fā)現(xiàn)ACLF患者Th1細胞計數(shù)水平＞CHB組＞健康對照組，提示Th1細胞計數(shù)水平反映了肝臟炎癥損傷程度指標，細胞計數(shù)水平與肝臟損傷程度呈正相關。郭永紅等[4]通過研究33例ACLF、20例CHB、15例健康者的血清Th1/Th2細胞水平變化，結(jié)果顯示Th1/Th2變化結(jié)果并不完全符合此消彼長的規(guī)律，這可能與機體啟動了不可逆的免疫反應有關。綜上推測，Th1細胞有利于病毒的清除，對于ACLF疾病，尤其是HBV-ACLF疾病的發(fā)展具有較強的免疫調(diào)節(jié)作用。

2.2 Th17與ACLF發(fā)病機制研究

Th17細胞可分泌IL-17，在自身免疫性疾病和機體防御反應中具有重要的意義。Th17細胞[5]分泌的IL-17，可募集炎癥細胞進入肝臟，激活肝臟免疫系統(tǒng)，釋放細胞因子，加重患者炎癥，促進細胞肝纖維化，加快疾病的發(fā)生。IL-17[6]存在IL-17A、IL-17F等炎癥因子，分泌的炎癥因子作用于免疫細胞及非免疫細胞中。張耿林[7]等研究發(fā)現(xiàn)ACLF患者Th17細胞計數(shù)水平明顯高于健康對照組。施文娟等[8]研究表明ACLF組與CHB組患者IL-17、IL-35水平均高于健康對照組，提示我們體內(nèi)IL-17、IL-35水平升高時會加快疾病的發(fā)生發(fā)展。Th17則在ACLF疾病發(fā)展過程中激活機體免疫系統(tǒng)，釋放細胞因子，加重患者炎癥，促進病情進展。

2.3 Th22與ACLF發(fā)病機制研究

Th22細胞是T輔助細胞，當機體感染病毒或細菌等病原體后，則可激活其他免疫細胞，分泌IL-22。當機體發(fā)生炎癥或感染時，IL-22對組織發(fā)出預警，使組織作好識別和攻擊病原體的準備。近期研究結(jié)果顯示，Th22細胞能控制慢性炎癥性疾病發(fā)展，如果Th22細胞失去控制，將使這些慢性疾病的癥狀發(fā)生惡化。研究認為[9]，IL-22具有促進肝細胞再生與增殖的作用，可對抗多種毒性物質(zhì)造成的肝毒性和肝臟損傷，參與ACLF疾病的發(fā)生發(fā)展。孫偉[10]等發(fā)現(xiàn)ACLF患者外周血中Th22細胞計數(shù)水平明顯高于CHB組及健康對照組，提示Th22細胞在ACLF的發(fā)生、發(fā)展中具有一定作用。最近研究顯示，Th22細胞頻數(shù)在HBV相關肝病中隨著病情加重而升高，在CHB肝損傷較重的患者中低于肝損傷較低者，由此推測，Th22可能存在一個閾值，低于該閾值起損傷作用，高于該閾值起保護作用。部分學者認為，Th22細胞這一現(xiàn)象，與其分泌的IL-22細胞相關。Radaeva[11]等認為IL-22是肝細胞的存活因子，在肝臟損傷中具有保護作用。Th細胞存在很多細胞亞群，不用亞群細胞分泌產(chǎn)生的因子具有獨特免疫作用，參與ACLF的發(fā)生、發(fā)展。

3.結(jié)語

ACLF描述的是肝臟同時處于慢性與急性的嚴重損害的狀態(tài)，其發(fā)病特點是病情進展快、死亡率高（達30%～60%）[12]。上訴大量研究表明，Th細胞與ACLF的疾病發(fā)生發(fā)展息息相關?；颊唧w內(nèi)Th1和Th2細胞亞群計數(shù)水平的比例，Th17的計數(shù)水平比例，Th22計數(shù)水平及其功能失調(diào)是ACLF疾病進展的重要因素[13]。Th1細胞主要對抗細胞內(nèi)細菌及原蟲的免疫反應的功能，分泌IL-12、伽馬干擾素（IFN-γ）等細胞。Th2細胞具有對抗細胞外多細胞寄生蟲的免疫反應的作用，主要分泌IL-4、IL-5、IL-13等細胞。Th17細胞在自身免疫性疾病和機體防御反應中具有重要作用，主要分泌IL-17等細胞。Th22細胞具有控制慢性炎癥性疾病發(fā)展的作用，其主要分泌IL-22等細胞。其中，IL-22是肝細胞的存活因子，參與促進肝細胞存活和抗凋亡過程[14-15]。

綜上所訴，Th1細胞及Th17細胞均可通過抑制效應細胞下調(diào)免疫應答，根據(jù)大量試驗推測，Th1細胞有利于病毒的清除；Th17細胞可激活機體免疫系統(tǒng)，釋放細胞因子，加重患者炎癥產(chǎn)生。Th22可能存在一個閾值，低于該閾值起損傷作用，高于該閾值起保護作用，其分泌的IL-22在肝臟免疫應答中可以促進炎癥基因的表達以及炎癥細胞向肝臟聚集，經(jīng)抗IL-22抗體處理后，肝臟損傷減輕。ACLF發(fā)病機制是相當復雜的，仍需要我們更深入的研究，例如深入明確Th細胞作用機理，及其分泌細胞作用靶點等強有力的理論依據(jù)及試驗數(shù)據(jù)。