張莎莎 謝佩 王旖 姜娜英 谷藝修 李明松

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種病因尚不明確的慢性非特異性炎性腸道疾病，主要包括克羅恩?。–rohn’s disease，CD） 和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerativecolitis，UC）。該疾病呈慢性病程、遷延不愈，發(fā)病率每年都在增長，是第二大最常見的炎癥性疾病，影響全球數(shù)以百萬計患者的生命質(zhì)量[1]。目前，提出這個疾病的發(fā)病機(jī)理主要是遺傳和環(huán)境之間的相互作用，有免疫、飲食、血管、心理和感染的因素，促進(jìn)免疫病理學(xué)的過程，最終導(dǎo)致慢性炎癥[2]。

目前糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑是 IBD治療的首選藥物，隨著治療的進(jìn)展和不斷規(guī)范化，IBD 的治療效果有了長足進(jìn)步，患者的并發(fā)癥和死亡率明顯下降。但這些藥物均具有免疫抑制作用，單獨或聯(lián)合治療可改變患者的免疫狀態(tài)，同時 IBD患者自身處于免疫功能低下狀態(tài)，進(jìn)而帶來相應(yīng)的問題，特別是機(jī)會性感染的風(fēng)險增加。多年來，許多病原體已被證實與 IBD 的進(jìn)展有關(guān)，在病毒方面，隨著病毒分子生物學(xué)和基因測序等科技發(fā)展，某些病毒 DNA 或 RNA的檢測已成為現(xiàn)實，使病毒致病機(jī)制理論不斷被完善，人們對 IBD 的病因和發(fā)病機(jī)制針對病毒領(lǐng)域有了進(jìn)一步研究，其中EBV最常表明與UC相關(guān)，其次與CD相關(guān)[3]。一系列前瞻性觀察研究和病例報告已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了IBD患者由于機(jī)會性和常見微生物病原體進(jìn)而發(fā)生嚴(yán)重感染的傾向[4，5]。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎基金會（ECCO）表示所有IBD患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑及生物制劑應(yīng)被認(rèn)為是免疫力低下并有機(jī)會性感染的風(fēng)險[6]。有學(xué)者研究證實發(fā)現(xiàn) IBD 患者感染EBV的機(jī)會大大增加，可能原因為其病情較重，且誘發(fā)淋巴細(xì)胞增生性疾病甚至淋巴瘤[7]?；诩韧鶉鴥?nèi)外學(xué)者研究，炎癥性腸病的病因仍不明確，EBV感染與IBD的發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性逐漸引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

1 EB病毒的相關(guān)簡介

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）首次于1964年由Epstain和Barr在非洲兒童的伯基特淋巴瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，是一種由雙鏈DNA組成的嗜人類γ-DNA B淋巴細(xì)胞皰疹病毒，分為A、B兩個亞型，是首個發(fā)現(xiàn)與腫瘤的發(fā)生相關(guān)的人類病毒[8]。主要通過含有EBV 的口咽分泌物在人群中接觸傳播，經(jīng)口密切接觸傳播為主要途徑，也可經(jīng)飛沫傳播，通過輸血或器官移植和組織移植也可傳播，垂直傳播較罕見[9，10]。原發(fā)性EBV感染經(jīng)常在兒童期發(fā)生，該時期主要表現(xiàn)為無癥狀或自限性疾病。在30歲以后，80%～100%的人攜帶 EBV，其原發(fā)感染后 EBV 可長期潛伏在B淋巴細(xì)胞系統(tǒng)，能轉(zhuǎn)化B淋巴細(xì)胞為干細(xì)胞，進(jìn)而進(jìn)入永生化狀態(tài)[9]。當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時，潛伏的EBV可被激活，EBV一般感染B淋巴細(xì)胞，但也可累及T細(xì)胞或NK細(xì)胞[7，8]。由于EBV感染可造成B淋巴細(xì)胞增殖，因此，由EBV感染引起的疾病主要為淋巴細(xì)胞增多癥和淋巴結(jié)病[11，12]。

目前國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)在多種疾病中發(fā)現(xiàn)EBV的存在，然而在不同的疾病中感染率有較大差異。傳染性單核細(xì)胞增多癥、伯基特淋巴瘤（非洲）、鼻咽癌、口腔白毛斑病等疾病中 EBV 感染率在 95%以上，非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤（北美、艾滋病相關(guān)）EBV 感染率在 5%～40%[10，13～15]。國外有學(xué)者研究在IBD患者的腸黏膜檢測EBV感染率達(dá)45%以上，在外周血中檢測EBV感染率在 25%以上[16]。

2 EBV的相關(guān)基因產(chǎn)物功能介紹

EBV有復(fù)制性感染和潛伏感染兩種感染方式，在EBV相關(guān)疾病中主要表現(xiàn)為潛伏感染，表達(dá)的基因產(chǎn)物主要為EBV核抗原（EBNA）、EB病毒編碼小 RNA（EBER）、潛伏期膜蛋白（LMP）[17]。核抗原中的EBNA-1蛋白結(jié)合到病毒DNA，并允許保持EBV基因組在B細(xì)胞中作為環(huán)狀DNA附加體，可以維持EBV基因組在細(xì)胞中作為游離基因[18]。EBNA-2可以上調(diào)細(xì)胞基因表達(dá)潛伏期膜蛋白LMP-1和LMP-2，有助于生長的細(xì)胞蛋白質(zhì)和B細(xì)胞轉(zhuǎn)化[19]。EBNA-3a是細(xì)胞轉(zhuǎn)化所需要基因，領(lǐng)頭蛋白（EBNA-1p）可以加強(qiáng)EBNA-2上調(diào)LMP-1[20]。潛伏膜蛋白中LMP-1可以指導(dǎo)致癌基因，能夠阻滯細(xì)胞凋亡，LMP-2通過阻斷酪氨酸激酶磷酸化防止被EBV感染的B細(xì)胞激活。EBV潛伏感染的細(xì)胞有4種不同的基因表達(dá)類型，不同類型的潛伏感染與不同的惡性腫瘤有關(guān)。研究分別發(fā)現(xiàn)，I型潛伏感染主要出現(xiàn)地方性Burkitt淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞中，病毒產(chǎn)物有EBNA-1和EBER；Ⅱ型潛伏感染包括霍奇金病和鼻咽癌，細(xì)胞中檢測出EBNA-1、LMP-1、LMP-2及EBER等；Ⅲ型潛伏感染見于免疫功能低下患者的漿細(xì)胞性淋巴瘤，在淋巴瘤細(xì)胞中均被檢到6種EBNA、3種LMP和2種EBER基因產(chǎn)物；IV型潛伏感染僅發(fā)生在健康的病毒攜帶者的B淋巴細(xì)胞中，其中檢測發(fā)現(xiàn)了EBNA-1、LMP-2及EBER-1。其中，EBNA-1在4種感染類型中均存在，已有研究表明其在淋巴性腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展中有重要作用[21]。

3 炎癥性腸病與EBV感染

EBV相關(guān)的淋巴組織增生性疾病，大多數(shù)位于肝、脾、淋巴結(jié)和皮膚，胃腸道累及的較少，主要見于個案報道，也有報道EBV導(dǎo)致T細(xì)胞淋巴瘤的病例[22]。隨著EBV在胃腸道相關(guān)疾病的研究逐漸深入，這一分類終于在2008年才被WHO認(rèn)可，目前發(fā)現(xiàn)主要見于東亞國家的青少年，且致死率極高，目前機(jī)制尚不明確。主要與巰嘌呤類藥物治療相關(guān)，它們削弱了T細(xì)胞的活性，進(jìn)而使免疫監(jiān)視作用下降，導(dǎo)致了潛在的EBV感染[23，24]。

在免疫抑制的IBD人群中，EBV感染表現(xiàn)為多樣化，其臨床表現(xiàn)差異很大，大多為自限性，感染后常無臨床癥狀，從傳染性單核細(xì)胞增多癥到更多的疾病，可以是傳染性單核細(xì)胞增多癥的病原體，也可能與某些惡性腫瘤相關(guān)，如鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤及鼻咽癌等的發(fā)生相關(guān)，尤其是免疫缺陷患者容易發(fā)生EB 病毒相關(guān)淋巴增生性疾病[25～28]。國外報道60%以上的IBD患者在結(jié)腸黏膜中可以找到EBV感染的細(xì)胞，多存在于腸道糜爛、潰瘍的區(qū)域而非正常黏膜組織的B細(xì)胞中，研究也發(fā)現(xiàn)EBV感染細(xì)胞的增多，多與腸道局部炎性細(xì)胞增生有關(guān)[3，29，30]。IBD的病程本身并不與淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)，通過人群的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)IBD患者中的LPDs并沒有高于普通人，但其中使用某些藥物的患者發(fā)生LPDs的風(fēng)險確實增加且多與EBV感染相關(guān)[31，32]。有報道CD患者使用硫唑嘌呤過程中發(fā)生致命性EBV感染，對于高劑量類固醇、靜脈注射免疫球蛋白、阿昔洛韋、血漿置換均無任何反應(yīng)[25，33]。還有報道在使用英夫利昔單抗治療的CD患者中由于EBV感染導(dǎo)致的噬血細(xì)胞性淋巴細(xì)胞增多癥[34]。CD患者在使用6-MP和硫唑嘌呤發(fā)生EBV相關(guān)淋巴瘤也曾有報道[35，36]。對1200名使用硫唑嘌呤和6-MP治療IBD的單中心研究表明，EBV陽性淋巴結(jié)病和淋巴瘤的風(fēng)險略增加[37]。另一項前瞻性觀察性研究比較了接受和未接受巰基嘌呤治療的患者在3年內(nèi)發(fā)生淋巴組織增生性疾病的風(fēng)險，顯示多變量調(diào)整危險比 5.28（95%CI，2.01～13.9；P，0.001），事實上，IBD患者中使用巰基嘌呤治療有3～5倍左右淋巴瘤增加的風(fēng)險[26，38]。原發(fā)性腸道淋巴瘤的發(fā)生，在一般人群中是罕見的[39]。但是也有相關(guān)文獻(xiàn)報道，IBD合并淋巴瘤有部分病例EBV陰性，比例約為19%[18]。絕大多數(shù)EBV相關(guān)的嚴(yán)重疾病在免疫抑制患者發(fā)生原發(fā)感染期間發(fā)生，因此，這可能是合理的依據(jù)在巰基嘌呤使用前進(jìn)行EBV血清學(xué)檢測，作為原發(fā)EBV感染的證據(jù)，這將意味著顯著降低單核細(xì)胞增多癥的風(fēng)險[40]。在IBD患者中，那些與臨床相關(guān)的EBV陽性的結(jié)腸細(xì)胞仍然是不清楚的。在腸淋巴瘤發(fā)展進(jìn)程中，沒有血清學(xué)或組織學(xué)預(yù)測因子是當(dāng)前可用的。一些相關(guān)研究認(rèn)為，IBD患者中發(fā)生EBV相關(guān)的淋巴瘤是一種醫(yī)源性免疫抑制劑導(dǎo)致的細(xì)胞免疫功能失調(diào)及EBV感染的淋巴細(xì)胞異常增殖的結(jié)果[41]。盡管已經(jīng)有許多研究IBD治療相關(guān)的感染性并發(fā)癥，同時只有一小部分的患者實際上會發(fā)展為機(jī)會性感染。但是，在免疫調(diào)節(jié)劑開始治療之前，醫(yī)生仍必須嚴(yán)格篩查所有IBD患者發(fā)生各種機(jī)會性感染的風(fēng)險，這是必要的。感染的風(fēng)險大多取決于患者使用所有特定的免疫調(diào)節(jié)劑、生物制劑、患者的年齡、暴露的風(fēng)險因素、營養(yǎng)狀況和合并癥等因素[6]。

4 研究前景與展望

從目前的研究來看，對IBD與EBV感染相關(guān)性研究的深度和廣度尚且不夠。目前的研究只表明IBD的發(fā)生、發(fā)展與EBV感染有一定的相關(guān)性；但對于EBV相關(guān)基因表達(dá)產(chǎn)物在IBD里的定性、定量研究還不夠深入，同時對于EBV的檢測，不同國家和不同檢測方法的敏感性和特異性差距較大，對于IBD的EBV感染檢測的金標(biāo)準(zhǔn)有待于進(jìn)一步研究與評價。至于EBV是通過何種途徑、何種方式等具體影響IBD的發(fā)生、發(fā)展更需要進(jìn)一步研究，同時也應(yīng)該專注于一些生物標(biāo)志物可以預(yù)測哪些患者最有可能發(fā)展為EBV感染。這樣的生物標(biāo)記物將更好地監(jiān)測和提前采取措施來消除EBV感染的風(fēng)險。EBV與IBD的關(guān)系中尚有很多問題亟待解決，并且目前國內(nèi)對于這項領(lǐng)域的相關(guān)問題研究甚少，故更需要有待于進(jìn)一步研究。因此，若想要全面闡述IBD與EBV感染相關(guān)性以及EBV在IBD中的具體致病機(jī)制還需要大量的研究工作，相信隨著對EBV與IBD關(guān)系相關(guān)研究的開展和針對EBV對腸黏膜作用機(jī)制認(rèn)識的深入，人們將會對此機(jī)會感染有更加客觀和全面的認(rèn)識。我們期待國內(nèi)外學(xué)者能夠運用新技術(shù)、新方法，對其流行病學(xué)、致病機(jī)制等方面進(jìn)行深入研究，為IBD的防治開拓一條新的路徑。

1 Cohen JI.Epstein-Barr virus infection[J]. N Engl J Med， 2000，343（7）：481-492

2 Lopetuso LR，Laniro G，Scaldaferri F，et al.，Gut Virome and Inflammatory Bowel Disease[J]. Inflamm Bowel Dis，2016，22（7）：1708-1712

3 Nissen， LH，Nagtegaal ID，de Jong DJ，et al， Epstein-Barr virus in inflam matory bowel disease： the spectrum of intestinal lymphoproliferative disorders[J]. J Crohns Colitis ，2015，9（5）：398-403

4 Azie N，Neofytos D，Pfaller M，et al，The PATH （Prospective Antifungal Therapy） Alliance（R） registry and invasive fungal infections： update 2012[J]. Diagn Microbiol Infect Dis，2012，73（4）：293-300

5 Lichtenstein GR，F(xiàn)eagan BG，Cohen RD，et al.， Serious infection and mortality in patients with Crohn's disease： more than 5 years of follow-up in the T REAT registry[J]. Am J Gastroenterol，2012，107（9）：1409-1422

6 Rahier JF，Ben-Horin S，Chowers Y，et al，European evidencebased Consensus on the prevention， diagnosis andmanagement of opportunistic infections in inflammatory bowel disease[J].J Crohns Colitis，2009，3（2）：47-91

7 Cheung FM，Tong Y，Wang Y，et al，Epstein-Barr virus-positive T-cell-associated colitis mimicking inflammatory bowel disease：clinicopathological study of two cas es[J]. Histopathology，2016，68（3）：465-468

8 Epstein MA，Achong BG，Barr YM.Virus particles in cultured lymphoblasts from burkitt's lymphoma[J].Lancet， 1964，1（7335）：702-703

9 Hall LD，Eminger LA，Hesterman KS，et al.Epstein-Barr virus：dermatologic associations and implications： part I.Mucocutaneous manifestations of Epstein-Barr virus and nonmalignant disorders[J].J Am Acad Dermatol，2015，72（1）：1-20

10 Young LS， Rickinson AB. Epstein-Barr virus ： 40 years on[J].Nat Rev Cancer，2004，4（10）：757-768

11 Macsween KF，Crawford DH. Epstein-Barr virus-recent advances[J]. Lancet Infectious Diseases，2003，3（3）：131-140

12 Chang MD，Markham MJ，Liu X.Epstein-Barr Virus-Positive Diffuse Large B-CellLymphoma Involving the Colon in a P atient With Ulcerative Pancolitis and Polymyositis on Long-Term Methotrexate Therapy[J]. Gastroenterology Res，2016，9（4-5）：83-86

13 Spacek M，Hubacek P，Markova J，et al.Plasma EBV-DNA monitoring in Epstein-Barr virus-positive Hodgkinlymphoma patients[J].APMIS，2011，119（1）：10-16

14 Gulley ML，Tang W.Laboratory assays for Epstein-Barr virusrelated disease[J].J Mol Diagn，2008，10（4）：279-292

15 Shah KM ，Young LS.Epstein-Barr virus and carcinogenesis：beyond Burkitt's lymphoma[J].Clin Microbiol Infect， 2009，15（11）：982-988

16 Dimitroulia E，Pitiriga VC，Piperaki ET，et al.Inflammatory bowel disease exacerbation associated with Epstein-Barr virusinfection[J].Dis Colon Rectum，2013，56（3）：322-327

17 高建明，李小玲，李桂源.EB病毒DNA整合與細(xì)胞癌變[J].國際病理科學(xué)與臨床雜志，2005，25（4）：327-329

18 Yates J，Warren N，Reisman D，et al.A cis-acting element from the Epstein-Barr viral genome that permits stable replication of recombinant plasmids in latently infected cells[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1984，81（12）：3806-3810

19 Johannsen E，Koh E，Mosialos G，et al. Epstein-Barr virus nuclear protein 2 transactivation of the latent membrane protein 1 promoter is mediated by J kappa and P U[J].J Virol，1995，69（1）：253-262

20 Thorley-Lawson DA，Gross A.Persistence of the Eps tein-Barr virus and the origins ofassociated lymphomas[J].N Engl J M ed，2004，350（13）：1328-1337

21 Takakuwa T，Luo WJ，Ham MF，et al.Integration of Epstein-Barr virus into chromosome 6q15 of Burkitt lymphomacell line （Raji）induces loss of BACH2 expression[J]. Am J Pathol，2004，164（3）：967-74

22 Vos AC，Bakkal N，Minnee RC，et al. Risk of malignant lymphoma in patients with inflammatory bowel diseases： a Dutch nationwide study[J]. Inflamm Bowel Dis，2011，17（9）：1837-1845

23 Loren AW ，Porter DL，Stadtmauer EA，et al.Post-transplant lymphoproliferative disorder： a review[J].Bone Marrow Transplant，2003，31（3）：145-155

24 Gutierrez-Dalmau A，Campistol JM.Immunosuppressive therapy and malignancy in organtransplant recipients ：a systematic review[J].Drugs，2007，67（8）：1167-1198

25 Posthuma EF，Westendorp RG，vander Sluys VA，et al. Fatal infectious mononucleosis： a severe complication in the treatment of Crohn's disease with azathioprine[J]. Gut，1995，36（2）：311-313

26 Beaugerie L，Brousse N，Bouvier AM ，et al.Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines forinflammatory bowel disease： a prospective observational cohort study[J]. Lancet， 2009，374（9701）：1617-1625

27 Imashuku S.Clinical features and treatment strategies of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Crit Rev Oncol Hematol，2002，44（3）：259-272

28 Dave M，Purohit T，Razonable R，et al.Opportunistic infections due to inflammatory bowel disease therapy[J]. Inflamm Bowel Dis，2014，20（1）：196-212

29 Moran NR，Webster B，Lee KM，et al.Epstein Barr virus-positive mucocutaneous ulcer of the colon associated Hodgkin lymphoma in Crohn's disease[J]. World J Gastroenterol，2015，21（19）：6072-6076

30 Ciccocioppo R，Racca F，Scudeller L，et al.Differential cellular localization of Epstein-Barr virus and humancytom egalovirus in the colonic m ucosa of patients with active or quies cent inflammatory bowel disease[J].Immunol Res，2016，64（1）：191-203

31 Ali T，Yun L，Shapiro D，et al.Viral infections in patients with inflammatory bowel disease on immunosuppressants[J].Am J Med Sci，2012，343（3）：227-232

32 Allen PB，Laing G，Connolly A，et al.EBV-associated colonic B-cell lymphoma following treatment with infliximab for IBD： a new problem?[J].Bmj Case Reports，2013：2013

33 N'Guyen Y，Andreolletti L，Patey M，et al.Fatal Epstein-Barr virus primo infection in a 25-year-old man treated withazathioprine for Crohn's disease[J]. J Clin Microbiol，2009，47（4）：1252-1254

34 Salado CT，Gallego AG，Carnerero EL，et al. H emophagocytic lymphohistiocytosis in Crohn's disease associated with prim ary infection by Epstein-Barr virus[J]. Inflamm Bowel Dis，2011，17（11）：143-144

35 Larvol L，Soule JC，Le Tourneau A.Reversible lymphoma in the setting of azathioprinetherapy for Crohn's disease[J]. N Engl J Med，1994，331（13）：883-884

36 Losco A，Gianelli U，Cassani B，et al.Epstein-Barr virusassociated lymphoma in Crohn's disease[J]. Inflamm Bowel Dis，2004，10（4）：425-429

37 Dayharsh GA，Laftus EJ，Sandborn WJ，et al.Epstein-Barr viruspositive lymphoma in patients with inflammatory bowel disease treated with azathioprine or 6-mercaptopurine[J]. Gastroenterology，2002，122（1）：72-77

38 Kandiel A，F(xiàn)raster AG，Korelitz BI，et al.Increased risk of lymphoma among inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine and 6-mercaptopurine[J]. Gut，2005，54（8）：1121-1125

39 Sokol H，Beaugerie L，Maynadie M，et al.Excess primary intestinal lymphoproliferative disorders in patients with inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis，2012，18（11）：2063-2071

40 Weinstock DM.Epstein-Barr virus， lymphoma risk and the potential role of HIV infection in IBD patients undergoing immunosuppression[J]. Dig Dis，2010，28（3）：519-524

41 Na HK，Ye BD，Yang SK，et al.EBV-associated lymphoproliferative disorders misdiagnosed as Crohn's disease[J]. J Crohns Colitis，2013，7（8）：649-652