侯玨卓

【摘 要】慢性動(dòng)脈閉塞癥是心腦血管病以外的血管疾病，以藥物治療為主。本文將對目前治療動(dòng)脈閉塞性疾病重點(diǎn)品種進(jìn)行介紹，對周圍血管擴(kuò)張藥和抗凝藥治療小類進(jìn)行簡要分析，并對阿加曲班注射液在慢性動(dòng)脈閉塞癥中臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】慢性動(dòng)脈閉塞癥；藥物治療；阿加曲班

慢性動(dòng)脈閉塞癥是心腦血管病以外的血管疾病，隸屬于周圍血管疾病中的動(dòng)脈系統(tǒng)疾病，與閉塞性動(dòng)脈硬化癥、血栓閉塞性脈管炎、糖尿病血管病類似，典型癥狀包括間歇性跛行、麻木、疼痛、發(fā)涼、潰瘍等。慢性動(dòng)脈閉塞癥的治療以藥物為主[1]。

一、目前治療動(dòng)脈閉塞性疾病重點(diǎn)品種

1、沙格雷酯（sarpogrelate hydrochloride）

沙格雷酯是一個(gè)血小板聚集抑制劑和5-HT2a拮抗劑，由日本田邊三菱制藥株式會(huì)社研制，1993年10月26日在日本首次上市，1999年12月31日在中國進(jìn)口，用于治療動(dòng)脈閉塞性疾病。

沙格雷酯的生產(chǎn)企業(yè)僅有三菱制藥株氏會(huì)社，制劑只有片劑。

2、西洛他唑（cilostazol）

西洛他唑是一個(gè)抗血小板/抗凝藥，由日本大冢公司研制，1993年5月31日在日本首次上市，用于治療慢性動(dòng)脈閉塞癥疾病。1999年4月28日在中國進(jìn)口，用于治療間歇性跛行?，F(xiàn)我國有國產(chǎn)批準(zhǔn)文號45個(gè)。

西洛他唑的主要生產(chǎn)企業(yè)有浙江大冢制藥有限公司、重慶華森制藥有限公司、浙江為康制藥有限公司等，劑型有片劑和膠囊劑兩種，其中片劑占90.58%。

3、前列地爾（alprostadil）

前列地爾是一個(gè)抗血小板聚集藥，20世紀(jì)80年代在全球上市。其適應(yīng)證包括動(dòng)脈閉塞性疾病和間歇性跛行。我國目前已有國產(chǎn)批準(zhǔn)文號58個(gè)，已批準(zhǔn)的劑型有注射劑（凍干粉針劑）、注射劑（干乳劑）、注射液和尿道栓。

前列地爾的主要生產(chǎn)企業(yè)有北京泰德制藥股份有限公司、哈藥集團(tuán)生物工程有限公司、本溪雷龍藥業(yè)有限公司、西安力幫制藥有限公司、重慶藥友制藥有限責(zé)任公司等。

4、己酮可可堿（pentoxifylline）

己酮可可堿是一種有抗血小板效應(yīng)的流變調(diào)節(jié)劑，由Aventis SA公司研制，1979年4月4日在法國首次上市，用于治療周圍動(dòng)脈閉塞癥疾病。目前，本品在中國生產(chǎn)批號有74個(gè)，獲批的劑型有片劑、腸溶片、注射劑和緩釋片。

己酮可可堿的主要生產(chǎn)企業(yè)僅有石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，劑型為片劑。

5、阿加曲班（argatroban）

阿加曲班是凝血酶的直接抑制劑，由日本三菱制藥株式會(huì)社研制，1990年6月1日在日本首次上市，用于治療血栓形成（導(dǎo)致的慢性動(dòng)脈閉塞癥）。后又增加了中風(fēng)和肝素誘發(fā)的血小板減少適應(yīng)證。目前，本品在中國生產(chǎn)批文有2個(gè)，進(jìn)口批文有2個(gè)。

阿加曲班的主要生產(chǎn)企業(yè)僅有天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司和三菱制藥株式會(huì)社，劑型均為注射劑。

二、周圍血管擴(kuò)張藥與抗凝藥治療分析

在外周血管疾病治療中周圍血管擴(kuò)張藥、溶栓和抗凝藥、改善微循環(huán)藥都是必不可少的。因此對周圍血管擴(kuò)張藥和抗凝藥治療小類進(jìn)行簡要分析。

近年來，周圍血管擴(kuò)張藥市場銷售額穩(wěn)步提高，重點(diǎn)品種有前列地爾和桂哌劑特，占周圍血管擴(kuò)張藥的86.78%。這類藥物的主要生產(chǎn)企業(yè)包括北京泰德制藥股份有限公司、哈藥集團(tuán)生物工程有限公司、本溪雷龍藥業(yè)有限公司等，前5家企業(yè)占所有生產(chǎn)企業(yè)的94.01%的份額。

其他抗凝藥中含有新型抗凝藥，對外周動(dòng)脈血管疾病具有重要的治療作用。近年來，其他類抗凝藥市場銷售額穩(wěn)步提高，重點(diǎn)品種有氯吡格雷、低分子肝素鈣、依諾肝素、利伐沙班。這類藥物的主要生產(chǎn)企業(yè)包括賽諾菲（杭州）制藥有限公司、深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司、Sanofi（賽諾菲）等，前3家企業(yè)占所有生產(chǎn)企業(yè)的61.11%的份額。

三、阿加曲班用于慢性動(dòng)脈閉塞癥治療的臨床試驗(yàn)總結(jié)

阿加曲班是一種小分子凝血酶抑制劑[2]，于1970年由日本三菱化學(xué)研究所Okamoto等研發(fā)[3-4]，20 世紀(jì)80年代初，阿加曲班首次在日本上市，用于臨床治療周圍動(dòng)脈閉塞性疾病，該產(chǎn)品于2002年在我國獲得批準(zhǔn)進(jìn)口，適應(yīng)癥為用于改善慢性動(dòng)脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎·閉塞性動(dòng)脈硬化癥）患者的四肢潰瘍、靜息痛及冷感等癥狀[5]。

田邊達(dá)三等統(tǒng)計(jì)日本110所醫(yī)院應(yīng)用阿加曲班治療此類疾?、笃冢▔乃溃┎∪?53例。明顯改善率23.5%，一般改善率28.8%，輕度改善22.2%，總有效率74.5%[6]。

在日本62家研究會(huì)以有缺血性潰瘍的慢性動(dòng)脈閉塞癥144例作為對象對抗凝血藥阿加曲班進(jìn)行臨床有效性研究，并將噻氯匹定作為對照藥實(shí)施雙盲法比較試驗(yàn)。阿加曲班給藥4周與噻氯匹定給藥6周得到大致相同的較高有效性。副作用的發(fā)生率在兩藥間無差異，在有安全性問題的判定病例上，噻氯匹定組較多。根據(jù)以上數(shù)據(jù)，判斷阿加曲班在治療慢性動(dòng)脈閉塞癥的治療藥上俱有較高的臨床有效性[7]。

在日本對46例有慢性動(dòng)脈阻塞導(dǎo)致缺血性潰瘍的病人給予不同計(jì)量組阿加曲班治療，用以評價(jià)藥物的臨床作用[8]。確定阿加曲班可有效治療慢性動(dòng)脈阻塞性疾病，且最佳劑量為20mg/天[9]。

莊舜玫等對不同給藥方法26例中、重度慢性動(dòng)脈閉塞癥患者的療效進(jìn)行比較。阿加曲班注射液10mg/次，以250ml葡萄糖注射液或生理鹽水注射液稀釋，于2-3h靜脈滴注完畢，2次/d，總療程為28d；阿加曲班注射液20mg/次，以250ml葡萄糖注射液或生理鹽水注射液稀釋，>3h靜脈滴注完畢，2次/d，給藥5d后改為1次/d，再連續(xù)給藥5d，總療程為10d。兩種給藥方法均有效，后者前5天的沖擊治療對重癥潰瘍患者的療效更佳、見效更快且更經(jīng)濟(jì)；兩種給藥方法的安全性相同[10]。

四、結(jié)論

慢性動(dòng)脈閉塞癥是心腦血管病以外的血管疾病，以藥物治療為主。目前治療動(dòng)脈閉塞性疾病的藥物有沙格雷酯、西洛他唑、前列地爾、己酮可可堿和阿加曲班等。阿加曲班用于改善慢性動(dòng)脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎·閉塞性動(dòng)脈硬化癥）患者的四肢潰瘍、靜息痛及冷感等癥狀是安全有效的。

【參考文獻(xiàn)】

[1]譚鴻雁，王嘉桔.血管外科的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢.中國普通外科雜志，2003，12：465-466.

[2]Spronk HM， Govers-Riemslag JW， ten Cate H. The blood coagulation system as a molecular machine. Bioessays， 2003， 25： 1220-1228.

[3]Okamoto S， Hijikata A. Potent inhibition of thrombin by the newly synthesized arginine derivative No. 805. The importance of stereo-structrue of its hydrophobic carboxamiade protion [J]. Biochem Biophys Res Commun， 1981， 101： 440-446.

[4]Okamoto S， Hijikata- Okunomiya A. Synthetic selective inhibitors of thrombin [J]. Methods Enzymol， 1993， 222： 328-340.

[5]諾保思泰說明書

[6]王嘉桔.諾保思泰（阿加曲班）在心血管系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用[J].血栓與止血學(xué)，2007，13（4）.

[7]循環(huán)器科.22：185～202，1987

[8]臨床醫(yī)藥.2卷12號（12），1635，1986

[9]臨床醫(yī)藥.2卷12號（12），1645，1986

[10]莊舜玖.阿加曲班注射液不同給藥方法治療慢性動(dòng)脈閉塞癥的療效比較[J].上海醫(yī)藥，2005，28（5）.