閆 昕，曹守明，賈繼明

(北京航天中心醫(yī)院神經(jīng)外科 100039)

垂體腺瘤是顱內(nèi)鞍區(qū)常見的腫瘤，占所有顱內(nèi)腫瘤的17%，發(fā)病率僅次于膠質(zhì)瘤和腦膜瘤。垂體腺瘤分為具有分泌功能腺瘤和無分泌功能腺瘤，其中泌乳素(PRL)腺瘤屬于分泌功能腺瘤，占垂體腺瘤總數(shù)的25%～41%[1]。泌乳素腺瘤的臨床表現(xiàn)為女性泌乳、閉經(jīng)；男性性功能障礙。垂體泌乳素腺瘤的侵襲發(fā)生率高達50%，以大腺瘤為主，患者血清中含有較高的泌乳素水平。侵襲性垂體泌乳素腺瘤(IPs)侵襲性生長并分泌較高水平的血清泌乳素，可侵入蝶竇、海綿竇、鞍上區(qū)、中腦及第三腦室等部位[2]。由于侵襲性泌乳素腺瘤可侵入顱內(nèi)多個重要結構組織，甚至神經(jīng)血管，使用手術不易全部切除，術后復發(fā)率高，使用單一方法治療難以取得滿意的治療效果。本文對2013-2016年在本院門診及住院診治的94例侵襲性垂體泌乳素腺瘤患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在探討多技術聯(lián)用對侵襲性泌乳素腺瘤的治療效果，從而為臨床用藥和治療方法的選擇提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2013年6月至2016年12月在本院神經(jīng)外科經(jīng)臨床、病理和影像學證實為單純垂體泌乳素腺瘤的患者。篩選標準：(1)女性閉經(jīng)、溢乳、不孕、不育，男性性功能減退或不育；(2)血清泌乳素水平>200 ng/mL；(3)高血清泌乳素分泌癥狀或壓迫效應；(4)影像學檢查顯示腫瘤侵入海綿竇或相鄰組織。按此篩選標準共收集IPs患者94例，其中男24例、女70例，年齡17～68歲、中位年齡39歲。94例患者中以視力受損為最常見的臨床癥狀，發(fā)生率為48.9%(46/94)；男性患者以性功能障礙或性欲下降為主，發(fā)生率為66.7%(16/24)，胡須、腋毛、陰毛脫落6例，男性乳房泌乳2例；女性患者主要表現(xiàn)為閉經(jīng)，發(fā)生率為77.1%(54/70)，泌乳34例，月經(jīng)量少、月經(jīng)不規(guī)則16例；其他癥狀如頭痛32例，乏力嗜睡5例，腦脊液漏3例，鼻腔堵塞4 例，顱神經(jīng)麻痹6例；最常見的體征為視野缺損，發(fā)生率為29.8%(28/94)。按不同治療方式分為單純使用溴隱亭治療組24例、首選溴隱亭聯(lián)合手術或放療組44例、首選手術聯(lián)合溴隱亭治療組26例，各組患者的年齡、性別、病程比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 各組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 入選病例均完成治療并接受隨訪，94例患者于治療前及治療后1年均進行頭部MRI影像學掃描和血清泌乳素水平檢測。

首選溴隱亭治療組：以2.5 mg/d為初始劑量口服，建議晚上睡前口服以減少體位性低血壓癥狀，根據(jù)泌乳素水平調(diào)整服藥次數(shù)為2～3次/天，2～3周內(nèi)逐步增加劑量至有效劑量(7.5 mg/d)，如復查血清泌乳素控制不理想，可在患者不良反應可控條件下繼續(xù)加大劑量至最大劑量(15 mg/d)。在服用溴隱亭的過程中觀察到不良反應明顯者，如出現(xiàn)眩暈、嘔吐、胃腸道不適等癥狀，則需調(diào)整口服藥物量，如初始口服劑量調(diào)整為1.25 mg/d，日劑量用藥放緩，劑量增加速度延長，以增強患者對藥物不良反應的適應性和耐受性。

首選溴隱亭聯(lián)合手術或放療組：溴隱亭治療方案同上，均從2.5 mg/d起始口服藥物治療，治療1.5～3個月后行經(jīng)蝶或開顱手術治療38例，行伽馬射線放射治療6例。放射治療時，首先使用立體定位系統(tǒng)定位腫瘤位置并行無間距動態(tài)增強掃描，根據(jù)腫瘤大小及視路情況制訂治療方案，以35%～40%等劑量曲線勾畫靶區(qū)，外周劑量10～15 Gy，應用OUR-XGD型旋轉(zhuǎn)式伽瑪射線對靶組織進行放射治療。

首選手術聯(lián)合溴隱亭治療組：含腫瘤卒中6例，根據(jù)術前影像學檢查及對腫瘤位置、質(zhì)地的判斷，選擇手術方案，其中經(jīng)蝶竇入路手術18例，開顱手術8例，開顱手術包括翼點入路4例、單側眶額下入路2例和擴大中顱窩入路2例。經(jīng)蝶手術時，患者全身麻醉后半坐位并頭后仰，面部及雙側鼻腔使用碘伏消毒，長鼻腔撐開器撐開鼻腔后行一字切鼻腔黏膜，剝離隔黏膜后逐步暴露蝶竇前壁至鞍底，磨除鞍底骨質(zhì)后切開硬腦膜暴露腫瘤并切除腫瘤組織，術后患者均接受低劑量溴隱亭治療。

1.2.2影像學和內(nèi)分泌檢查 所有病例均進行頭顱影像學MRI增強掃描檢查和CT檢查，采集患者外周血以檢測血清泌乳素水平，外周血經(jīng)離心處理后收集血清，使用羅氏全自動電化學發(fā)光免疫診斷分析儀(Elecsys cobas 6000 e601)及配套試劑檢測患者血清泌乳素水平。

1.2.3療效評價 對94例患者進行隨訪，隨訪時間1～5年，隨訪內(nèi)容包括頭顱增強MRI，泌乳素檢查、視力檢查等。根據(jù)94例患者治療前及治療后1～5年的MRI影像學掃描情況和血清泌乳素水平結果進行療效評價。瘤體最大直徑作為重要評價指標，另根據(jù)各組治療效果和泌乳素表達水平，將垂體腺瘤的標準評定為治愈、緩解和惡化。治愈為MRI檢測腫瘤全部消失或幾乎全部消失；緩解為腫瘤體積明顯減??；惡化為腫瘤體積變大?？傆行式y(tǒng)計腫瘤治愈和腫瘤緩解患者占總患者例數(shù)的百分比。此外對隨訪患者的視力進行檢查，統(tǒng)計治療后視力改善、視力一致及視力下降患者的例數(shù)。

2 結 果

入選的94例患者均獲門診和電話隨訪，平均隨訪時間為28個月。

2.1各組患者治療前后腺瘤最大徑比較 治療前腫瘤最大徑為22～62 mm，平均最大徑為38 mm；大腺瘤(10～30 mm)58例，巨大腺瘤(>30 mm)36例；垂體功能減退病例6例，侵襲單側海綿竇66例，侵襲雙側海綿竇28例，圍繞頸內(nèi)動脈14例，鞍區(qū)底部破壞8例。各組治療前腺瘤最大徑差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療1年后在同一條件下MRI復查，結果顯示各組腺瘤的平均最大徑均下降，且與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明3種治療策略均可有效地治療侵襲性泌乳素腺瘤。MRI掃描結果顯示首選溴隱亭聯(lián)合手術或放療組的腫瘤平均最大徑的縮小值最明顯，與其他兩組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組患者治療前后腺瘤最大徑比較

2.2各組患者治療后腫瘤及視力改善情況比較 單純使用溴隱亭治療組：視力改善有效率與首選溴隱亭聯(lián)合手術或放療組、首選手術聯(lián)合溴隱亭治療組相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。首選溴隱亭聯(lián)合手術或放療組：腫瘤治愈或緩解共38例，腫瘤治療總有效率達86.4%，高于單純使用溴隱亭治療組(58.3%)和首選手術聯(lián)合溴隱亭治療組(76.9%)。見表3。

典型MRI結果如圖1所示。在使用溴隱亭治療前，可見腫瘤侵入海綿竇(圖1A)；使用溴隱亭治療3個月后，可見腫瘤體積縮小，質(zhì)地變化，纖維成分增加(圖1B)；聯(lián)合經(jīng)蝶竇入路手術治療隨訪1年經(jīng)MRI檢查可見腫瘤消失(圖1C)。

2.3各組患者治療前后血清泌乳素水平比較 94例患者的血清泌乳素水平在治療前均大于200 ng/mL，3組之間兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后3組患者的血清泌乳素水平與治療前相比均明顯降低(P<0.05)。治療后，血清泌乳素水平恢復正常的比例單純溴隱亭治療組為50.0%、首選溴隱亭聯(lián)合手術或放療組為77.3%和首選手術聯(lián)用溴隱亭治療組為61.5%。其中首選手術聯(lián)用溴隱亭組治療后的泌乳素水平相對單純溴隱亭治療組治療后的泌乳素下降程度更明顯(P<0.05)，首選溴隱亭聯(lián)合手術或放療組血清泌乳素水平恢復正常的比例又高于首選手術聯(lián)用溴隱亭組(P<0.05)。見表4。

表3 治療侵襲性垂體泌乳素腺瘤策略的隨訪結果比較

注：A為使用溴隱亭治療前；B為使用溴隱亭治療3個月；C為首選溴隱亭聯(lián)合手術或放療治療1年

圖1首選溴隱亭聯(lián)合手術或放療組患者MRI檢查

2.4溴隱亭治療耐藥性與泌乳素水平的關系 臨床顯示大部分患者用藥放緩后可以耐受藥物不良反應，但本研究中仍有不能耐受藥物不良反應10例，腦脊液漏2例，腫瘤卒中6例，10例在溴隱亭用藥達到15 mg/d后仍未見療效，列入溴隱亭治療耐受組，從而進行手術治療。為了建立簡便且有效的評估溴隱亭療效的方法，統(tǒng)計這10例患者治療前的血清泌乳素水平為(261.6±21.7)ng/mL，高于單純藥物治療有效患者的血清泌乳素水平[(204.5±8.2)ng/mL]，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對比首選溴隱亭聯(lián)合手術或放療組和首選手術聯(lián)用溴隱亭組中腫瘤治愈病例和腫瘤惡化病例治療后的血清泌乳素水平，結果表明治療后腫瘤治愈病例的血清泌乳素水平為(40.3±6.7)ng/mL，明顯低于腫瘤惡化病例的(177.6±11.2)ng/mL，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 各組患者治療前后血清泌乳素變化情況比較

組別n治療后<25ng/mL(n)25～200ng/mL(n)>200ng/mL(n)恢復正常比例[n(%)]單純使用溴隱亭治療組24124812(50.0)首選溴隱亭聯(lián)合手術或放療組44347334(77.3)*△首選手術聯(lián)合溴隱亭治療組26168216(61.5)

注：與組內(nèi)治療前比較，#P<0.05；與單純使用溴隱亭組比較，*P<0.05；與首選手術聯(lián)合溴隱亭治療組比較，△P<0.05

3 討 論

泌乳素腺瘤是功能性垂體腺瘤中常見的一種，通過分泌過量泌乳素引起臨床癥狀。泌乳素腺瘤典型的臨床表現(xiàn)有閉經(jīng)、溢乳、高泌乳素血癥、性功能障礙和垂體占位性病變等。IPs在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及影像學檢查均有其臨床特點，較一般垂體腺瘤具有更高的侵襲性，腫瘤增長速度較快，臨床癥狀進展快，常侵入鄰近的硬膜，累及頸內(nèi)動脈和顱神經(jīng)，影像學檢查常見骨質(zhì)破壞，腫瘤卒中發(fā)生率相對較高，患者視力視野受損嚴重[3]。對于大多數(shù)垂體泌乳素腺瘤來說，多巴胺受體激動劑藥物是公認的首選治療方法，國外臨床常用卡麥角林、培高利特和喹高利特等藥物，國內(nèi)主要使用溴隱亭治療[4]。溴隱亭是半合成麥角類生物堿，在國內(nèi)是垂體泌乳素腺瘤治療的一線藥物。溴隱亭作為多巴胺受體激動劑，可直接作用于垂體細胞膜上的多巴胺受體，抑制泌乳素的合成和分泌，臨床療效主要表現(xiàn)為患者的泌乳素水平降低，垂體腺瘤的體積縮小，質(zhì)地變韌，纖維成分增加，泌乳被抑制，性腺功能和生育能力恢復等[5]。只有對多巴胺受體激動劑類藥物過敏或耐受、腫瘤壓迫導致的急性癥狀需要急診手術解壓或患者不愿意接受藥物治療，才選擇手術治療。但溴隱亭治療具有一定不良反應，如服用后腫瘤質(zhì)地變硬，與周圍組織的粘連度增加，從而增加手術難度。此外，還存在不良反應，主要表現(xiàn)為體位性低血壓、便秘、腹瀉、心律失常和不自主顫栗等。

手術是對藥物反應不好的IPs的首選治療方法，手術治療可以最大程度減少腫瘤負荷，減少激素的過量分泌，解除腫瘤對視神經(jīng)和視交叉的壓迫，改善患者的視力，同時為輔助治療創(chuàng)造條件，增強腺瘤對藥物治療的敏感性，從而減少術后輔助藥物或放射線的劑量[6]。近些年來針對垂體腺瘤的手術方式主要采用經(jīng)蝶竇入路手術方式，與以往手術入路比較，該方式經(jīng)口、鼻、蝶竇入路進行手術，相對安全且侵入性小，腫瘤全切率相對較高，手術時間明顯縮短，術后內(nèi)分泌紊亂和視力改善較為明顯[7]。隨著蝶竇術式的進一步改進，術中經(jīng)單鼻孔內(nèi)窺鏡下進行垂體腺瘤切除術可以減少手術對正常腦組織的損傷，最大限度地切除腫瘤，減少術后并發(fā)癥的發(fā)生，與顯微鏡手術相比，痊愈率和腫瘤全切率均有增高，并發(fā)癥的發(fā)生減少，住院時間明顯縮短[8]。經(jīng)蝶竇入路手術同樣適用于侵襲性垂體腺瘤或垂體大腺瘤的手術切除，該手術方式具有創(chuàng)傷小、適用范圍廣、治療效果理想等優(yōu)點，即使在患者蝶竇汽化不良的情況下仍可采用該方法進行手術治療，但單純手術治療不易全切，腫瘤殘留和侵襲性等特點導致單純手術治療復發(fā)率相對較高[9]。對于IPs，手術很難將其全部切除，且術后復發(fā)率相對較高，復發(fā)時間較短，術后需要定期檢測和回訪[10]。NOMIKOS等[11]對540例垂體泌乳素腺瘤進行回顧性分析，顯示非侵襲性垂體腺瘤的緩解率達到76%，而侵襲性腺瘤的手術緩解率僅有24%。

本研究顯示，在各組患者治療前后腺瘤最大徑、治療后腫瘤及視力改善情況比較中，溴隱亭聯(lián)合手術或放療組治療垂體泌乳素腺瘤的最為顯著，從而推斷溴隱亭聯(lián)合手術或放療組具有最佳的垂體泌乳素腺瘤治療效果以及治療后血清泌乳素的恢復情況最佳。另外，由于治療前血清泌乳素水平與溴隱亭的療效呈正相關，即治療前血清泌乳素水平越低在臨床上越容易出現(xiàn)耐藥或治療無效現(xiàn)象，可根據(jù)治療前的泌乳素水平選擇合理的個體化治療方案。由此可見，首選溴隱亭聯(lián)合手術或放療組治療策略對于IPs的治療更有優(yōu)勢。

張湘衡等[12]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)溴隱亭治療有效組中患者早期血清泌乳素水平高于耐藥組。本文比較發(fā)現(xiàn)，溴隱亭耐藥患者治療前血清泌乳素水平明顯高于單純藥物治療有效者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對于溴隱亭療效的判定通常需要6個月臨床過程，為了提高療效，需要有準確且方便的指標來預測泌乳素腺瘤對該類藥物的敏感性，以便制訂更合理的治療方案。

綜上所述，首選溴隱亭聯(lián)合手術或放療組的治療策略對于IPs的效果最為顯著，可以作為治療該類腫瘤的首選方案。同時本文發(fā)現(xiàn)溴隱亭耐藥或聯(lián)合治療無效病例與治療前的血清泌乳素水平呈顯著正相關，后續(xù)將會進一步研究溴隱亭治療出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象以及引起垂體泌乳素腺瘤侵襲性的基因，從而探討更加合理的治療方案和檢測指標。

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