常春紅，王光勝，楊同慧，顧漢沛

(江蘇省沭陽縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 223600)

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是指椎基底動脈或頸動脈系統(tǒng)一過性血供不足，引起腦組織出現(xiàn)短暫性可逆神經(jīng)功能障礙，以反復(fù)發(fā)作短暫性失語、眩暈、一過性偏癱或感覺障礙為特征[1]。臨床發(fā)作5 min內(nèi)達(dá)到高峰，通常持續(xù)30 min，短時間內(nèi)可反復(fù)發(fā)作，多數(shù)在1 h內(nèi)完全消失，發(fā)作后臨床癥狀好轉(zhuǎn)；超過2 h會出現(xiàn)輕微神經(jīng)功能缺損或腦組織缺血，是缺血性腦卒中重要的獨立危險因素[2]。臨床調(diào)查資料顯示，5年內(nèi)將近35% TIA患者發(fā)展為缺血性腦卒中[3]。因此，采取措施進行積極干預(yù)，阻止TIA進展對降低缺血性腦卒中的發(fā)生率與致殘率具有重要的臨床意義[4]。臨床研究證實，積極采取抗血小板聚集治療是預(yù)防和治療TIA的首選方法[5]。鑒于此，本研究應(yīng)用氯吡格雷治療TIA患者，探討抗血小板價值及對白細(xì)胞介素(IL)-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的影響，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究采取前瞻、對照、隨機、開放性試驗方案，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。選取2014年5月至2016年5月在本院就診住院治療的92例TIA患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組46例。觀察組中男29例，17例；年齡47～72歲，平均(63.9±7.2)歲；發(fā)作持續(xù)時間0.15～1.02 h，平均(0.67±0.20)h；發(fā)作頻率1.32～4.12 次/例，平均(2.59±0.83)次/例；合并疾?。禾悄虿?3例，高血壓34例，高血脂28例，冠心病21例。對照組中男26例，20例；年齡45～75歲，平均(64.2±7.1)歲；發(fā)作持續(xù)時間0.13～1.08 h，平均(0.71±0.23)h；發(fā)作頻率1.33～4.26次/例，平均(2.61±0.85)次/例；合并疾?。禾悄虿?5例，高血壓32例，高血脂29例，冠心病20例。兩組患者性別、年齡、發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作頻率及合并疾病等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入選患者均符合TIA的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)經(jīng)MRI或CT檢查證實，顱內(nèi)無出血、占位及梗死性病灶；(3)發(fā)病24 h內(nèi)入院治療；(4)患者及家屬知曉治療過程風(fēng)險，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；(2)伴有凝血功能障礙及自身免疫性疾病者；(3)各種因素所致的血小板減少癥；(4)伴有梅尼埃綜合征及嚴(yán)重頸椎病者；(5)近6個月內(nèi)具有腦出血史。

1.3方法

1.3.1治療方法 兩組患者均給予控制血壓、血糖、血脂，糾正水電解質(zhì)紊亂，維持酸堿平衡等常規(guī)治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號201425)每次100 mg，1次/天。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷片(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號20140326)，首日初始劑量300 mg/d，第2天改為75 mg/d劑量維持。兩組患者均連續(xù)治療2周為1個療程。

1.3.2觀察指標(biāo) (1)兩組患者分別于治療前后清晨空腹采集肘靜脈血5 mL，采用湘儀離心機儀器有限公司生產(chǎn)的臺式低速離心機L400，以3 000 r/min離心15 min，靜置后取上清液，標(biāo)記患者編號、組別及時間，置于-70 ℃冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆?；采用美國貝克曼庫爾特Cytomics FC500流式細(xì)胞儀檢測血小板膜暴露纖維蛋白原受體(PAC-1)與血小板表面P-選擇素(CD62p)；采用雙抗體免疫夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清IL-6、IL-10、IL-18、同型半胱氨酸(Hcy)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管性血友病因子(vWF)水平；采用日本Sysmex CA-i500血凝儀檢測纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)；采用日本Sysmex XE-2100血常規(guī)分析儀檢測血小板計數(shù)(PLT)；試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，相關(guān)操作參照說明書執(zhí)行。(2)記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]依據(jù)患者臨床癥狀及體征進行療效判定。顯效：治療7 d后，發(fā)作次數(shù)得到有效控制，發(fā)作次數(shù)減少達(dá)75%以上；有效：治療14 d后，發(fā)作次數(shù)有所降低，發(fā)作次數(shù)減少在50%～75%；無效：治療14 d后，病情未得到控制或惡化，發(fā)作次數(shù)減少50%以下?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率為91.3%，對照組為73.9%，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者治療前后PAC-1、CD62p、vWF水平變化情況 與治療前相比，治療后兩組患者PAC-1、CD62p、vWF水平明顯降低(P<0.05)；治療后觀察組PAC-1、CD62p、vWF水平明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

表2 兩組患者治療前后PAC-1、CD62p、vWF水平變化情況

注：與組內(nèi)治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，#P<0.05

2.3兩組患者治療前后炎性因子及MMP-9水平變化情況 與治療前相比，治療后兩組患者IL-6、IL-10、IL-18、Hcy、MMP-9水平明顯降低(P<0.05)；治療后觀察組IL-6、IL-10、IL-18、Hcy、MMP-9水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)變化情況 治療后兩組患者FIB、PT、APTT、PLT均明顯降低；但兩組間比較，F(xiàn)IB、PT、APTT、PLT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療前后炎性因子及MMP-9水平變化情況

注：與組內(nèi)治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，#P<0.05

表4 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)變化情況

注：與組內(nèi)治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，#P<0.05

2.5兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者治療過程中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、牙齦出血、皮膚淤斑等不良癥狀，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)；兩組患者各不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

3 討 論

TIA是臨床常見的急性腦血管疾病，是缺血性腦卒中重要的獨立危險因素。該病發(fā)病機制復(fù)雜，至今尚未完全明確。近年來相關(guān)學(xué)者認(rèn)為，動脈粥樣硬化斑塊脫落形成微血栓和血流動力學(xué)異常，加重微栓子阻塞小血管動脈，發(fā)生放射性刺激小動脈痙攣，進而導(dǎo)致腦組織區(qū)域性缺血[8]。臨床調(diào)查顯示，TIA患者在發(fā)病7 d后發(fā)生腦梗死風(fēng)險將近10%，若未進行有效治療，30%患者會最終進展為腦梗死[9]。臨床上采用抗血小板藥物防止血管內(nèi)斑塊脫落，阻斷TIA的發(fā)生[10]。氯吡格雷是臨床常用的血小板聚集抑制劑，為一種非競爭性腺苷二磷酸受體(ADP)阻滯劑，可選擇性抑制腺苷二磷酸與血小板受體、繼發(fā)性介導(dǎo)的血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa活化，抑制血小板黏附；同時還可阻斷由ADP引起血小板活化擴增，抑制其他激動劑誘發(fā)血小板聚集。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率(91.3%)明顯高于對照組(73.9%)，提示氯吡格雷聯(lián)合常規(guī)治療可有效改善TIA患者的臨床療效，這與楊成等[11]報道相一致。PAC-1與CD62p是臨床常用的血小板活化標(biāo)志物，血管內(nèi)皮細(xì)胞受到凝血酶、氧自由基、組胺等刺激后，可增強細(xì)胞膜與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)ɑ顆粒融合，提高PAC-1與CD62表達(dá)；vWF為血管內(nèi)皮細(xì)胞受損釋放血管活性因子，動脈粥樣硬化斑塊脫落后，損傷血管內(nèi)皮使vWF水平升高。本研究結(jié)果顯示，觀察組PAC-1、CD62p、vWF明顯低于對照組，提示氯吡格雷聯(lián)合常規(guī)治療有利于降低PAC-1、CD62p、vWF表達(dá)，有效抑制血小板活化，減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷，黎明麗等[12]的研究亦證實該結(jié)論。凝血功能指標(biāo)檢測發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后FIB、PT、APTT、PLT均明顯降低，提示兩組患者經(jīng)治療后可改善凝血功能障礙，保護內(nèi)皮細(xì)胞。臨床研究資料表明，TIA患者斑塊不穩(wěn)定與炎性因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等血清因子密切相關(guān)[13]。其中血清IL-6、IL-10、IL-18炎性因子出現(xiàn)不同程度提高，表明炎性因子參與病理生理發(fā)展；而MMP-9能促進各類蛋白質(zhì)成分降解，發(fā)生斑塊破裂或脫落時MMP-9表達(dá)增高。Hcy升高是導(dǎo)致動脈粥樣硬化血管疾病的重要危險因素，TIA患者Hcy水平明顯升高。本研究結(jié)果亦顯示，觀察組IL-6、IL-10、IL-18、Hcy、MMP-9水平明顯低于對照組，提示氯吡格雷聯(lián)合常規(guī)治療能有效降低炎性因子、MMP-9水平表達(dá)，控制TIA的危險因素。此外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示聯(lián)合氯吡格雷未增大治療風(fēng)險，安全性好。

綜上所述，氯吡格雷聯(lián)合常規(guī)治療控制血小板聚集療效確切，能有效減輕炎性因子及MMP-9表達(dá)，安全、可靠，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。

[1]PERRY J J,SHARMA M,SIVILOTTI M L,et al.A prospective cohort study of patients with transient ischemic attack to identify high-risk clinical characteristics[J].Stroke,2014,45(1):92-100.

[2]SOBOLEWSKI P,BROLA W,WISZNIEWSKA M,et al.Intravenous thrombolysis with rt-PA for acute ischemic stroke within 24h of a transient ischemic attack[J].J Neurol Sci,2014,340(1/2):44-49.

[3]MIRIAM B,CHAPPELL F M,HECTOR M,et al.Diffusion-Weighted Imaging and Diagnosis of Transient Ischemic Attack[J].Ann Neurol,2014,75(1):67-76.

[4]侯凌波,喬利軍,張新春,等.血清低密度脂蛋白、纖維蛋白原和 Essen 評分法及聯(lián)合應(yīng)用評價短暫性腦缺血發(fā)作患者早期發(fā)生腦梗死的風(fēng)險[J].中國老年學(xué)雜志,2016,36(6):1327-1329.

[6]短暫性腦缺血發(fā)作與輕型卒中抗血小板治療中國專家共識(2014年)[J].實用心腦肺血管病雜志,2014,22(10):33.

[7]楊靜,吳鳳芝,龐新,等.穴位埋線治療對短暫性腦缺血發(fā)作患者腦灌注及療效的影響[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2016,39(11):965-968.

[8]邵燕,章成國,丁楠,等.頸動脈超聲評估缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作患者合并冠狀動脈病變的價值[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2016,15(4):375-378.

[9]張海俠,陳響亮,肖露露,等.血清C反應(yīng)蛋白水平與缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者頸動脈粥樣硬化斑塊鈣化的相關(guān)性[J].國際腦血管病雜志,2015,23(11):820-823.

[10]李清華,包紅.杏丁銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合阿司匹林對短暫性腦缺血發(fā)作患者血小板參數(shù)及相關(guān)因子的影響[J].中國老年學(xué)雜志,2015,35(17):4860-4862.

[11]楊成,錢捷,唐迅,等.阿司匹林單獨或與氯吡格雷聯(lián)合用藥治療缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作療效和不良反應(yīng)的Meta分析[J].中華流行病學(xué)雜志,2015,36(12):1430-1435.

[12]黎明麗,宋薇,劉薇芝,等.依達(dá)拉奉聯(lián)合氯吡格雷對比單用氯吡格雷治療急性腦梗死療效與安全性的Meta分析[J].中國藥房,2016,27(33):4675-4678.

[13]李江,劉文嫻,趙一楠,等.替格瑞洛在治療氯吡格雷抵抗患者時血小板聚集率分析[J].中國全科醫(yī)學(xué),2014,17(19):2231-2234.