王 丹，楚 曼 綜述，權(quán)志博 審校

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，西安 712046)

白細(xì)胞介素-12(IL-12)是IL-12細(xì)胞因子家族最早發(fā)現(xiàn)的成員，主要來(lái)源于樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)、巨噬細(xì)胞(MΦ)及B淋巴細(xì)胞，是一種能夠針對(duì)病原微生物產(chǎn)生免疫反應(yīng)的炎性因子[1],連接早期的非特異性先天性免疫與后期抗原特異性的適應(yīng)性免疫，參與機(jī)體感染、腫瘤、自身免疫性疾病的免疫調(diào)節(jié)[2]。IL-12調(diào)節(jié)輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1的發(fā)育、增殖及Th1/Th2細(xì)胞平衡，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)產(chǎn)生γ干擾素(IFN-γ)，IFN-γ介導(dǎo)促炎并激活T-bet發(fā)揮作用。本文就IL-12的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、組織來(lái)源、生物學(xué)功能以及與感染和腫瘤性疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 IL-12來(lái)源與分子結(jié)構(gòu)

1.1IL-12來(lái)源 IL-12主要來(lái)源于具有抗原遞呈能力的B淋巴細(xì)胞、MΦ、DC等。刺激IL-12分泌的途徑可以分為非T細(xì)胞依賴(lài)性和T細(xì)胞依賴(lài)性?xún)蓷l，其中非T細(xì)胞依賴(lài)性途徑由各種微生物直接作用于抗原提呈細(xì)胞，刺激IL-12分泌；T細(xì)胞依賴(lài)性途徑通過(guò)激活的T細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞的相互作用誘導(dǎo)IL-12的產(chǎn)生[3]。IL-12表達(dá)水平增加可能是以下因素導(dǎo)致：病原微生物及其產(chǎn)物促使非T細(xì)胞依賴(lài)性途徑產(chǎn)生IL-12；細(xì)胞因子的相互作用導(dǎo)致，如IFN-γ、IL-13、IL-10均誘導(dǎo)IL-12產(chǎn)生細(xì)胞因子，其中IL-12與IFN-γ的分泌具有相互刺激作用，IL-12刺激IFN-γ分泌，同時(shí)IFN-γ的大量分泌又對(duì)IL-12分泌具有促進(jìn)作用[3]，而IL-10 刺激單核細(xì)胞分泌IL-12的強(qiáng)度與其劑量呈線(xiàn)性關(guān)系[4]。

1.2IL-12及其受體分子結(jié)構(gòu) IL-12是一種異二聚體蛋白，由α(IL-12p35)和β(IL-12p40)兩個(gè)亞基組成，相對(duì)分子質(zhì)量分別為35 000和40 000。IL-12p35亞基與IL-6和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)有相似性，而IL-12p40亞基與IL-6受體相關(guān)，IL-12的種屬特異性由IL-12p35亞基決定，IL-12的信號(hào)調(diào)節(jié)由IL-12p40參與。每個(gè)亞基由單獨(dú)染色體上獨(dú)立調(diào)節(jié)的基因編碼產(chǎn)生，亞基通過(guò)共價(jià)鍵連接[5]。最近研究發(fā)現(xiàn)，IL-12α亞基在不同類(lèi)型的細(xì)胞中存在低水平表達(dá)，但β亞基僅在可以產(chǎn)生IL-12p70的細(xì)胞內(nèi)分泌，包括活化的DC、MΦ、單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞，只有細(xì)胞內(nèi)同時(shí)共表達(dá)IL-12p35、IL-12p40和IL-12p70才能形成有活性的IL-12[6]。

IL-12受體(IL-12R)主要在活化的NK細(xì)胞和T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn),在DC和B細(xì)胞上也有表達(dá)，T細(xì)胞受體激活T細(xì)胞可以上調(diào)IL-12受體亞基的表達(dá)，尤其是IL-12Rβ2[6]。IL-12R是由兩個(gè)亞基組成的異二聚體，相對(duì)分子質(zhì)量分別為100×103和130×103，稱(chēng)其為IL-12Rβ1和IL-12Rβ2。IL-12R是一種跨膜蛋白，如鼠IL-12Rβ1由738個(gè)氨基酸組成，其跨膜結(jié)構(gòu)域由氨基酸殘基566～591組成,細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域由氨基酸殘基592～738組成[7]。IL-12R的每個(gè)亞基都有其獨(dú)特的生物活性，IL-12Rβ1的主要作用是配體結(jié)合，β2亞基的作用是轉(zhuǎn)化從IL-12接收的信號(hào)，IL-12與IL-12R之間的作用是由β1與IL-12p40的連接和β2結(jié)合IL-12p35完成的，β2亞基通過(guò)轉(zhuǎn)化從IL-12接收的信號(hào)、調(diào)節(jié)亞基的表達(dá)來(lái)確定對(duì)T細(xì)胞的反應(yīng)性[6]。當(dāng)IL-12和IL-12R所有亞基都表達(dá)充分時(shí)，IL-12和IL-12R之間的親和力最高[8]。

2 IL-12信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及生物學(xué)功能

2.1IL-12信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) IL-12(p35/p40)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要通過(guò)其受體IL-12R(IL-12Rβ1/IL-12Rβ2)，酪氨酸激酶-2(TYK2)/Janus激酶2(JAK2)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子4(STAT4)。IL-12Rβ1與TYK2結(jié)合,其胞質(zhì)末端缺失細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中的3個(gè)酪氨酸，未發(fā)現(xiàn)IL-12Rβ1對(duì)IL-12誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)有作用，所以被認(rèn)為是配體結(jié)合受體。IL-12Rβ2細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中發(fā)現(xiàn)STAT4分子的磷酸酪氨酸結(jié)合位點(diǎn)，信號(hào)通過(guò)IL-12Rβ2內(nèi)的酪氨酸殘基介導(dǎo),因此β2亞基的作用是轉(zhuǎn)化從IL-12接收的信號(hào)，IL-12Rβ2中與JAK-2結(jié)合的3個(gè)酪氨酸被認(rèn)為是STAT4的最佳結(jié)合位點(diǎn)，有助于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，IL-12Rβ1亞基缺乏細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸殘基可防止β1亞基在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的作用[6]。JAK-STAT信號(hào)通路的激活是通過(guò)IL-12R誘導(dǎo)進(jìn)行的，IL-12Rβ2的下游信號(hào)分子主要是STAT4，信號(hào)激活相關(guān)的JAK可導(dǎo)致連接的STAT分子磷酸化，在STAT分子的磷酸化過(guò)程之后，將發(fā)生DNA結(jié)合、核移動(dòng)等作用[6]。IL-12雖與STAT1、STAT3、STAT4、STAT5a和STAT5b也相關(guān)，但STAT4在IL-12信號(hào)通路中作用最重要[6]。細(xì)胞因子信號(hào)抑制物3被募集到人IL-12Rβ2與位置800處的磷酸化酪氨酸相互作用，從而抑制IL-12誘導(dǎo)的STAT4活化。

2.2IL-12生物學(xué)功能 細(xì)胞因子作為在不同細(xì)胞之間信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要作用者,協(xié)調(diào)各種促炎和抗炎細(xì)胞群的平衡，充當(dāng)生長(zhǎng)因子或啟動(dòng)分化和成熟。IL-12作為重要的免疫調(diào)節(jié)因子，是一種具有多種功能的細(xì)胞因子，其主要靶細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞。IL-12通過(guò)與其受體結(jié)合發(fā)揮廣泛的生物學(xué)活性，可以增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞等細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，誘導(dǎo)NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞增殖活化，促進(jìn)Th1細(xì)胞的生成和細(xì)胞免疫應(yīng)答，抑制Th2細(xì)胞的生成，刺激多種細(xì)胞因子的分泌尤其是IFN-γ，通過(guò)間接作用抗腫瘤血管生成。在MΦ和NK細(xì)胞中IL-12的作用具有幾個(gè)方面的影響：MΦ被激活的IFN-γ產(chǎn)生一氧化氮合酶，隨后釋放活性氮，這導(dǎo)致了吞噬功能和局部炎性反應(yīng)的增強(qiáng)；另一方面，IL-12促進(jìn)幼稚T細(xì)胞的發(fā)育，對(duì)Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞分化產(chǎn)生影響，同時(shí)IL-12支持Th1細(xì)胞增殖和分化,誘導(dǎo)Th0向Th1細(xì)胞分化；通過(guò)誘導(dǎo)表達(dá)IFN-γ從而介導(dǎo)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；通過(guò)促進(jìn)如IL-2、TNF-α等Th1型細(xì)胞因子的產(chǎn)生,對(duì)IL-4、IL-5、IL-10等Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生起到抑制作用，通過(guò)抑制IL-4的發(fā)育來(lái)拮抗Th2細(xì)胞的免疫作用。

3 IL-12與疾病的相關(guān)性

3.1IL-12與結(jié)核病的相關(guān)性 結(jié)核病(TB)是由結(jié)核分枝桿菌(MTB)引起的，主要經(jīng)過(guò)飛沫傳播的一種慢性傳染病，肺結(jié)核(PTB)是其中最常見(jiàn)的類(lèi)型。有研究將42例活動(dòng)性PTB患者作為PTB組，將42例同時(shí)期健康體檢者作為對(duì)照組進(jìn)行試驗(yàn)，通過(guò)對(duì)PTB組和對(duì)照組血清中IL-12水平檢測(cè),檢測(cè)結(jié)果顯示PTB組患者血清中IL-12的水平明顯低于對(duì)照組；同時(shí)該研究對(duì)活動(dòng)性TB患者抗結(jié)核治療前及治療后3個(gè)月IL-12的表達(dá)水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示IL-12的表達(dá)水平在抗結(jié)核治療3個(gè)月后較治療前明顯升高[9]。當(dāng)機(jī)體感染MTB以后刺激機(jī)體發(fā)生特異性免疫反應(yīng)，CD4+T細(xì)胞中Th1、Th2細(xì)胞的協(xié)調(diào)平衡以及細(xì)胞因子在抗結(jié)核中發(fā)揮重要作用。分泌IFN-γ的Th1細(xì)胞對(duì)MΦ抗MTB的感染有增強(qiáng)作用,誘導(dǎo)溶酶體酶等炎癥介質(zhì)和氧自由基、一氧化氮的合成,從而控制MTB感染。Th2細(xì)胞型細(xì)胞因子主要輔助B細(xì)胞激活、增殖，調(diào)節(jié)體液免疫，Th1、Th2細(xì)胞的作用是互相拮抗的。有研究證實(shí)IL-12參與介導(dǎo)MTB耐受性的免疫反應(yīng)，促使Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞的方向分化，是Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答的決定因素[10]，同時(shí)IL-12可以抑制IL-4、IL-6等Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生。通過(guò)STAT4傳導(dǎo)信號(hào)的IL-12作為誘導(dǎo)驅(qū)動(dòng)Th1細(xì)胞生成的細(xì)胞因子，是濾泡輔助T細(xì)胞(Tfh)表型的早期誘導(dǎo)物[11],IL-12促使幼稚CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生人類(lèi)Tfh樣細(xì)胞，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞的生成，IL-12上調(diào)MTB特異性IL-21表達(dá)，特別是上調(diào)共表達(dá)IL-21+IFN-γ+CD4+T細(xì)胞的比例，引發(fā)IL-21表達(dá)的顯著增加。IL-21通過(guò)活化的胸膜液細(xì)胞上調(diào)免疫球蛋白的分泌，在B淋巴細(xì)胞增殖，在Ig產(chǎn)生和類(lèi)別轉(zhuǎn)換中起關(guān)鍵作用。IL-12通過(guò)其促進(jìn)濾泡Tfh和Th1細(xì)胞的特征，從而上調(diào)TB感染局部的MTB特異性IL-21+IFN-γ+CD4+T細(xì)胞水平，在MTB感染的局部免疫應(yīng)答中起重要作用[12]。機(jī)體感染MTB時(shí)IL-12水平降低，可能由于IL-12由P35和P40兩個(gè)亞基構(gòu)成，P35的來(lái)源廣泛，P40只能在MΦ等少數(shù)細(xì)胞合成，感染MTB時(shí)機(jī)體MΦ免疫功能低下，P40的生成減少，所以導(dǎo)致IL-12分泌減少，從而影響Th1細(xì)胞的生成分化，導(dǎo)致Th1/Th2細(xì)胞的表達(dá)失衡，同時(shí)對(duì)MTB特異性IL-21的表達(dá)以及共表達(dá)IL-21+IFN-γ+CD4+T細(xì)胞的頻數(shù)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致疾病的進(jìn)一步發(fā)展和惡化。

3.2IL-12與骨肉瘤的相關(guān)性 骨肉瘤是常見(jiàn)的惡性原發(fā)性骨腫瘤，來(lái)源于原始間充質(zhì)細(xì)胞，一般常發(fā)于青少年和50歲以上的中老年人[13]，惡性程度高，易復(fù)發(fā)，治療困難。有試驗(yàn)將病理診斷為骨肉瘤的160例患者與健康體檢者250例進(jìn)行對(duì)照，檢測(cè)了研究對(duì)象血清中IL-12的表達(dá)水平，結(jié)果顯示骨肉瘤患者組血清中IL-12水平低于健康對(duì)照組；將患者血清中IL-12水平與患者基本情況和腫瘤大小、組織分型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示血清中IL-12水平與上述因素均無(wú)關(guān)系；將處于腫瘤發(fā)?、蟆羝诘幕颊吲cⅠ～Ⅱ期患者血清中的IL-12水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)前者明顯低于后者；研究者同時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤是否轉(zhuǎn)移也與IL-12的表達(dá)水平明顯相關(guān)，合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者相比IL-12水平明顯較低[14]。IL-12是促進(jìn)Th1細(xì)胞分泌的主要的因子之一，對(duì)Th1/Th2細(xì)胞平衡及機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫的調(diào)節(jié)至關(guān)重要；對(duì)NK細(xì)胞具有激活及增強(qiáng)其細(xì)胞毒作用的效果；對(duì)MΦ具有誘導(dǎo)和促成熟作用，MΦ對(duì)癌細(xì)胞的殺滅能力也會(huì)被IL-12顯著提高。有研究表明，IL-12在機(jī)體抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要的作用，可以影響腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后[15]，IL-12對(duì)腫瘤的抑制作用包括原發(fā)性和繼發(fā)性腫瘤[16]。有資料顯示單核細(xì)胞表達(dá)T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域3(Tim3)時(shí)受到toll樣受體刺激后會(huì)引起IL-12低表達(dá)，而且Tim3使對(duì)半乳糖凝集素9(Gal9)調(diào)節(jié)敏感，從而進(jìn)一步降低IL-12[17]。在骨肉瘤中，已經(jīng)證明Tim3由腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞表達(dá),并且與T淋巴細(xì)胞和IFN-γ的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)[18]。Tim3/Gal9通路在骨肉瘤中的具體作用機(jī)制尚不清楚，但已有研究證實(shí)機(jī)體Tim3/Gal9信號(hào)通過(guò)自體CD4+CD25+T細(xì)胞對(duì)IL-12的產(chǎn)生進(jìn)行調(diào)控，產(chǎn)生IL-12的單核細(xì)胞與單核細(xì)胞上的Tim3表達(dá)水平呈反比[19]。有資料顯示IL-12對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生沒(méi)有直接的抑制作用，而是間接通過(guò)對(duì)IFN-γ分泌的促進(jìn)而增強(qiáng)干擾素誘導(dǎo)蛋白-10的釋放，對(duì)TGF-β產(chǎn)生抑制，從而抑制血管生長(zhǎng)因子的分泌、抑制腫瘤誘導(dǎo)的血管形成[20]。IL-12的低水平表達(dá)使機(jī)體對(duì)腫瘤血管生成的間接抑制作用減弱，促使腫瘤的轉(zhuǎn)移,同時(shí)骨肉瘤發(fā)生IL-12的表達(dá)水平降低可能由于Tim3和Gal9在骨肉瘤患者中的上調(diào)，Tim3信號(hào)傳導(dǎo)增加導(dǎo)致。IL-12在骨肉瘤患者血清中水平降低導(dǎo)致其誘導(dǎo)Th1細(xì)胞生成、促進(jìn)Th1型細(xì)胞因子分泌、抑制Th2細(xì)胞生成的作用減弱，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)Th1/Th2細(xì)胞及細(xì)胞因子失衡，機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫受到影響。

3.3IL-12與食管癌的相關(guān)性 我國(guó)是食管癌的高發(fā)地區(qū)，病因多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。有研究將收集的51例食管癌患者作為試驗(yàn)組，同時(shí)選取40例健康體檢者作為對(duì)照組，檢測(cè)所有研究對(duì)象血清中IL-12的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)IL-12在食管癌患者血清中的表達(dá)水平明顯高于健康體檢者；將IL-12表達(dá)水平與食管癌患者中IL-16、IL-17比較顯示，IL-12的表達(dá)水平明顯高于IL-16和IL-17[21]。推測(cè)IL-12在食管癌發(fā)生過(guò)程分泌增多，可以通過(guò)促進(jìn)IFN-γ、TNF-α和IL-2合成，誘導(dǎo)Th細(xì)胞由Th0向Th1分化，有利于特異性免疫應(yīng)答的發(fā)生，間接發(fā)揮抗感染、抗腫瘤作用。亦有研究通過(guò)對(duì)156例局部晚期或轉(zhuǎn)移的食管腺癌患者予化療后行癌腫切除，并檢測(cè)患者IL-12水平，試驗(yàn)表明化療前IL-12的水平與化療時(shí)黏膜炎的發(fā)生有顯著相關(guān)，化療前高IL-12水平與化療時(shí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)黏膜炎有關(guān)。在具有嚴(yán)重黏膜炎的患者中，IL-12最初平均值為7 877.4 pg/mL，IL-12水平低于5 500.0 pg/mL的患者98%在化療期間不會(huì)抱怨有任何黏膜炎相關(guān)癥狀，而IL-12水平高于5 500 pg/mL的患者更頻繁地因?yàn)轲つぱ锥袛嗷焄22]，因此術(shù)前或化療檢測(cè)IL-12水平可以預(yù)測(cè)食管癌的治療效果。

3.4IL-12與乳腺癌的相關(guān)性 在世界范圍內(nèi)，乳腺癌是女性最常見(jiàn)的浸潤(rùn)性癌癥，每8名婦女中就有1名發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[23]。細(xì)胞因子是調(diào)節(jié)先天免疫和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵分子，具有介導(dǎo)抗腫瘤活性。有資料顯示IL-12可以誘導(dǎo)DC、T淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ等抗腫瘤細(xì)胞因子[24],同時(shí)也可通過(guò)抑制腫瘤血管的生成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞缺乏氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)[25]。有研究應(yīng)用不同的細(xì)胞因子對(duì)乳腺癌移植瘤模型進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在研究中篩選出對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具有抑制作用的細(xì)胞因子，其中IL-12作用最有效；注射IL-12的小鼠IFN-γ、IFN-α、IL-10水平均明顯升高，特別是IFN-γ明顯增多達(dá)到15倍，而且持續(xù)整個(gè)檢測(cè)期間，而注射IL-5和IL-6的小鼠則無(wú)明顯變化；將CD8+細(xì)胞從腫瘤組織中分離，并確認(rèn)IFN-γ、TNF-α、IL-10的表達(dá)譜，結(jié)果表明增加IFN-γ的表達(dá)與IL-12的血清水平相關(guān)；實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞免疫増強(qiáng)因子IL-12分泌減少，乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制CD8+T細(xì)胞活化，以上結(jié)果都說(shuō)明在腫瘤微環(huán)境中IL-12引起CD8+細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，并且可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[26]。有研究證明IL-12可能通過(guò)激活乳腺癌細(xì)胞自噬，并促進(jìn)自噬標(biāo)志蛋白自噬微管相關(guān)蛋白輕鏈3的表達(dá)[27]。

綜上所述，IL-12對(duì)機(jī)體的免疫應(yīng)答至關(guān)重要，對(duì)T細(xì)胞亞群的分化及功能產(chǎn)生重要影響，不但影響Th1/Th2的平衡，還與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。因此，進(jìn)一步研究IL-12在各種疾病中的作用機(jī)制，對(duì)IL-12用于疾病的診斷、治療以及預(yù)后判斷具有重要的臨床意義。

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