閆麗妲

(山東省棗莊礦業(yè)集團中心醫(yī)院檢驗科，山東棗莊 277000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)作為婦科常見的一種內(nèi)分泌紊亂疾病，近年來在生育年齡婦女中的發(fā)病率為5%～10%。PCOS臨床癥狀多表現(xiàn)為月經(jīng)稀少、多毛、肥胖及持續(xù)性無排卵等。臨床研究表明，PCOS是造成不孕不育的重要因素，不孕不育對患者的生活質(zhì)量及家庭幸福造成了嚴(yán)重的影響[1-2]。近年來，據(jù)臨床研究資料顯示，胰島素抵抗及繼發(fā)性高胰島素血癥在PCOS的發(fā)生及發(fā)展中有重要的意義[3]。本研究探討二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療PCOS患者前后抗苗勒管激素(AMH)、促卵泡生成素(FSH)和黃體生成素(LH)水平的變化及意義?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年2月至2016年2月本院收治的90例PCOS患者為研究對象，采用隨機分組的方式，即用患者的入院卡號交替隨機分為對照組和觀察組，每組30例。觀察組患者年齡25～38歲，平均(28.75±2.37)歲；不孕年限1～6年，平均不孕年限(3.4±0.5)年；平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(27.85±4.72)kg/m2。對照組患者年齡26～39歲，平均(29.22±2.67)歲；不孕年限1～5年，平均不孕年限(3.1±0.2)年；平均BMI(26.79±4.32)kg/m2。兩組患者年齡、不孕年限等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合2003年國際PCOS協(xié)會組在鹿特丹制定的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即患者排卵稀少或不排卵，患有高雄激素血癥或檢測指標(biāo)提示高雄激素血癥臨床表現(xiàn)，通過實驗室B超輔助檢查結(jié)果提示多囊卵巢，符合以上2條及2條以上標(biāo)準(zhǔn)且排除其他疾病的情況下則可診斷為PCOS；(2)所有患者及其家屬均同意參與本次研究，并簽署知情同意書；(3)所有患者治療依從性均較好，且能堅持治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者伴有心、肝、腎疾病，造血系統(tǒng)疾病等，或有神經(jīng)性病變或精神病史；(2)有嚴(yán)重疾病史且需長期服藥及藥物過敏者；(3)哺乳期及妊娠期等患者；(4)已接受相關(guān)治療并可能對觀測指標(biāo)造成影響。

1.3治療方法 對照組患者僅給予口服克羅米芬治療，治療方法：于患者第1個月經(jīng)周期第5天開始口服枸櫞酸氯米芬膠囊(賽浦路斯高特制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20140102，規(guī)格：50 mg)，每次50 mg，1次/日，5 d為1個治療周期。觀察組患者在對照組患者治療基礎(chǔ)上加用二甲雙胍(深圳海王藥業(yè)有限公司，規(guī)格：每片0.25 g，生產(chǎn)批號：20141230)進(jìn)行治療，每次50 mg，3次/日，5 d為1個治療周期。兩組患者均需連續(xù)治療2個月。兩組患者治療過程中均需應(yīng)用B超監(jiān)測患者子宮內(nèi)膜及卵泡的生長發(fā)育狀況。當(dāng)患者優(yōu)勢卵泡的平均直徑超過20 mm時，一次性注射人絨毛膜促性腺激素7 000～10 000 IU，以促進(jìn)患者優(yōu)勢卵泡的成熟。

1.4觀察指標(biāo)與療效判定 (1)治療前及治療2個月后，觀察記錄兩組患者的月經(jīng)稀少、痔瘡及多毛等臨床癥狀發(fā)生率，并對結(jié)果進(jìn)行對比分析，以分析兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況。(2)比較分析患者治療前后血清激素水平：于患者治療前及治療2個月后，采集5 mL空腹靜脈血，然后進(jìn)行常規(guī)肝素抗凝，抗凝后將其置于5 000 r/min離心機上離心10 min，將血清分離，最后將血清置于冰箱(溫度為-80 ℃)中備用。采用放射免疫法檢測患者血清FSH、LH、LH/FSH、睪酮(T)、雌二醇(E2)及AMH指標(biāo)水平。(3)治療2個月后，定期對兩組患者行陰道B超監(jiān)測，觀察記錄患者的卵巢體積、優(yōu)質(zhì)卵數(shù)目、竇卵泡數(shù)目。(4)患者結(jié)束治療后，對所有患者進(jìn)行15個月的隨訪，記錄患者隨訪期間的排卵率、妊娠率及早孕流產(chǎn)率，并對結(jié)果進(jìn)行比較分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況比較 治療前，兩組患者臨床癥狀發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的月經(jīng)稀少、痔瘡及多毛等臨床癥狀發(fā)生率較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組的發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者治療前后血清激素水平比較 治療前，兩組患者LH、FSH、LH/FSH、T、E2、AMH指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者LH、LH/FSH、T、AMH指標(biāo)水平與治療前相比明顯降低，E2、FSH水平較治療前明顯上升(P<0.05)。觀察組患者LH、LH/FSH、T、AMH水平明顯低于對照組，E2、FSH指標(biāo)水平高于對照組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況比較[n(%)]

注：與組內(nèi)治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表2 兩組患者治療前后血清激素水平比較

項目nLH/FSH治療前治療后tPT(nmol/L)治療前治療后tP觀察組453.64±0.161.58±0.3217.1440.0003.17±0.872.07±0.485.0830.000對照組453.69±0.172.72±0.625.7940.0003.19±0.862.83±0.533.2260.002t1.4365.6130.0693.423P0.1540.0000.9450.001

項目nE2(pmol/L)治療前治療后tPAMH(μgl/L)治療前治療后tP觀察組4599.22±9.12170.03±8.9137.2550.0001.76±0.170.52±0.019.6720.000對照組45100.03±9.21132.76±9.3116.7660.0001.78±0.180.73±0.157.8040.000t0.41919.4010.1089.370P0.6760.0000.9140.000

2.3兩組患者治療后卵泡相關(guān)指標(biāo)比較 治療后，觀察組患者卵巢體積及竇卵泡個數(shù)明顯少于對照組，而觀察組患者的優(yōu)勢卵泡個數(shù)明顯多于對照組，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后卵泡相關(guān)指標(biāo)比較

2.4兩組患者治療后排卵率、妊娠率及早孕流產(chǎn)率比較 治療結(jié)束后，對所有患者進(jìn)行15個月的隨訪，每月1次，在本次研究中無一例患者失訪。觀察組患者的治療后妊娠率為60.00%，明顯高于對照組患者的13.33%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者排卵率及早孕流產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3 討 論

AMH是屬于轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)家族的一種二聚體糖蛋白。國內(nèi)研究資料顯示，TGF-β家族的所有成員對組織的生長及分化均具有明顯的調(diào)節(jié)作用，且AMH在卵泡的發(fā)育及成熟過程有著重要作用[5-6]。AMH指標(biāo)水平較高則會導(dǎo)致機體內(nèi)卵泡對FSH敏感性的降低，從而導(dǎo)致卵泡的發(fā)育出現(xiàn)障礙，卵泡無法成熟，最終引發(fā)無排卵。PCOS作為臨床上常見的一種婦科疾病，是指由于卵巢增大并含有很多充滿液體的小囊，導(dǎo)致患者不能排卵的內(nèi)分泌疾病[7]。臨床資料顯示，無排卵是PCOS患者最為顯著的特征，而無排卵是導(dǎo)致患者不孕不育的關(guān)鍵因素[8]。因此臨床上采取及時、有效的治療措施對PCOS患者進(jìn)行治療是十分重要的。

目前臨床上關(guān)于PCOS的發(fā)病機制尚未明確，但國內(nèi)外研究資料表明：PCOS患者最為顯著的臨床特征為患者的內(nèi)分泌紊亂，且PCOS患者的雄性激素水平及血清AMH指標(biāo)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常水平[9-10]。由于PCOS患者機體內(nèi)的雄性激素水平及血清AMH指標(biāo)水平均較高，導(dǎo)致患者卵泡的成熟過程中容易受到抑制，造成不排卵現(xiàn)象，最終導(dǎo)致患者不育不孕[11]。因此臨床上對PCOS患者進(jìn)行治療應(yīng)注重對患者內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)，以促進(jìn)患者排卵。

目前，臨床上用于治療PCOS的藥物很多，臨床常采用的促排卵藥物是枸櫞酸克羅米芬，但是其在促進(jìn)排卵的同時容易引發(fā)的不良反應(yīng)較多[12]。二甲雙胍是一種治療2型糖尿病的有效藥物，其主要原理是通過促進(jìn)患者腸道對葡萄糖的吸收，以減少患者肝糖原異生，同時使得肌肉等外周組織對葡萄糖的應(yīng)用和吸收能力提高，以改善胰島素抵抗和降低雄激素水平[13-14]。當(dāng)患者的高胰島素抵抗降低后就能引發(fā)卵巢及腎上腺細(xì)胞色素P450C17a的活性，使患者的內(nèi)分泌FSH、LH恢復(fù)正常，促進(jìn)患者恢復(fù)排卵周期及妊娠，近年來已廣泛應(yīng)用于PCOS患者的治療[15-16]。本研究觀察兩組患者治療前后的血清激素水平及臨床癥狀，結(jié)果提示：所有患者治療后血清LH、FSH、LH/FSH、T、E2、AMH水平及兩組患者的月經(jīng)稀少、痔瘡及多毛等臨床癥狀發(fā)生率較治療前均得到了明顯改善，且使用二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療的患者治療后血清激素水平及臨床癥狀的改善情況明顯優(yōu)于單獨使用克羅米芬治療的患者。證明二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬對PCOS患者進(jìn)行治療，可以有效地改善患者臨床癥狀，且還能有效地改善患者的LH、FSH、LH/FSH、T、E2、AMH的水平。

本次研究對比分析所有患者治療后的卵泡相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果顯示：使用二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療的患者卵巢體積為(8.68±2.39) cm3，明顯低于單獨使用合克羅米芬治療患者的(14.27±3.28)cm3，使用二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療的患者竇卵泡個數(shù)為(9.67±2.67)個，明顯少于單獨使用合克羅米芬治療患者的(18.23±4.79)個，且使用二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療的患者優(yōu)勢卵泡個數(shù)為(10.49±1.01)個，明顯多于單獨使用合克羅米芬治療患者的(5.19±0.61)個。表明二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬可以有效地改善患者的卵泡質(zhì)量，提高患者的優(yōu)勢卵泡個數(shù)。本次研究還觀察了兩組患者治療后的妊娠率等情況，結(jié)果提示：使用二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療的患者妊娠率高達(dá)60.00%，明顯高于單獨使用合克羅米芬治療患者的13.33%。證明采用二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬對PCOS患者進(jìn)行治療，可以有效提高患者治療后的妊娠率。

綜上所述，采用二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬對PCOS患者進(jìn)行治療，對患者的臨床癥狀及激素水平具有明顯的改善作用，同時還能明顯提高患者的排卵率及妊娠率，還能促進(jìn)患者卵泡相關(guān)指標(biāo)的恢復(fù)，應(yīng)在臨床中進(jìn)行推廣和使用。

[1]朱凌燕，龔甜，劉文淑，等．二甲雙胍與復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮對多囊卵巢綜合征患者內(nèi)分泌,糖及脂代謝的影響研究[J]．中國婦幼保健，2014，29(36)：6013-6014．

[2]姜朵生，張迎春，吳獻(xiàn)群，等．針?biāo)幝?lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征導(dǎo)致不孕癥:隨機對照研究[J]．中國針灸，2015，35(2)：114-118．

[3]于亞莉．克羅米芬聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的療效觀察[J]．中國藥房，2015，26(29)：4138-4140．

[4]KAHYAOGLU S,YUMUSAK O H,OZYER S,et al.Clomiphene citrate treatment cycle outcomes of polycystic ovary syndrome patients based on basal high sensitive C-Reactive protein levels:a Cross-Sectional study[J].Int J Fertil Steril,2017,10(4):320-326.

[5]江麗，陳勇霞．克羅米芬聯(lián)合重組人促黃體激素在卵巢儲備功能減退患者促排卵治療中的應(yīng)用效果[J]．廣東醫(yī)學(xué)，2015，36(19)：3050-3052．

[6]劉亞麗，于莎，陳秋菊，等．克羅米芬聯(lián)合高孕激素促排卵抑制早發(fā)LH峰的臨床結(jié)局研究[J]．生殖與避孕，2016，36(4)：263-269．

[7]BJELICA A,TRNINIC-PJEVIC A,MLADENOVIC-SEGEDI L,et al.Comparison of the efficiency of clomiphene citrate and letrozole in combination with metformin in moderately obese clomiphene citrate -resistant polycystic ovarian syndrome patients[J].Srp Arh Celok Lek,2016,144(3/4):146-150.

[8]徐嵐，熊煜．炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍對多囊卵巢綜合征患者排卵的影響[J]．中國藥房，2016，27(24)：3368-3370．

[9]任春瓊，肖涌，李毅，等．二甲雙胍對多囊卵巢綜合征患者性激素水平,胰島素抵抗及相關(guān)指標(biāo)的影響[J]．中國藥房，2016，27(27)：3791-3794．

[10]REZAI M,JAMSHIDI M,MOHAMMADBEIGI R,et al.Comparing the effect of metformin and acarbose accompanying clomiphene on the successful ovulation induction in infertile women with polycystic ovary syndrome[J].Glob J Health Sci,2016,8(9):54516-54521.

[11]KARS,SANCHITAS.Clomiphenecitrate,metforminoracombinationofbothasthefirstlineovulationinductiondrugforAsianIndianwomenwithpolycystic

ovarian syndrome:A randomized controlled trial[J].J Hum Reprod Sci,2016,8(4):197-201.

[12]向玉，楊惠林，馬英蘭，等．調(diào)經(jīng)助育湯治療多囊卵巢綜合征排卵障礙腎虛血瘀證的臨床觀察[J]．中國實驗方劑學(xué)雜志，2016，22(22)：170-174．

[13]陳穎,張丹.克羅米芬抵抗和來曲唑無反應(yīng)的PCOS患者促排卵方案的選擇[J].四川大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2016,47(6):874-877.

[14]MAGED A M,ELSAWAH H,ABDELHAFEZ A,et al.The adjuvant effect of metformin and N-acetylcysteine to clomiphene citrate in induction of ovulation in patients with Polycystic Ovary Syndrome[J].Gynecol Endocrinol,2015,31(8):1-4.

[15]趙菁，肖霞．二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征臨床療效效果觀察[J]．山東醫(yī)藥，2016，56(46)：86-88．

[16]鄒暉．二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療多囊卵巢綜合征不孕癥的效果[J]．廣東醫(yī)學(xué)，2014，35(16)：2614-2616．