周俊 呂小會 鄭修齊 熊朝剛 趙嫄 黨麗云

治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)的意義在于實時監(jiān)測給藥后治療藥物在外周血中或其他局部組織液及體液中的濃度，以判斷藥物的體內(nèi)暴露水平是否達(dá)到有效治療濃度范圍、服藥劑量或給藥方式等是否合適，并可根據(jù)需要對給藥方案做出適當(dāng)調(diào)整。TDM對于不良反應(yīng)較重且需長期足量用藥的抗結(jié)核藥物治療的意義更是如此，且有助于從藥代動力學(xué)和藥效學(xué)方面促進(jìn)結(jié)核化療的最優(yōu)化[1]。臨床常用的一線抗結(jié)核藥物異煙肼(INH)、利福平(RFP)和吡嗪酰胺(PZA)等均需要較長時程的服用?；颊叩膫€體間藥代動力學(xué)差異可導(dǎo)致INH等藥物在常規(guī)用量時，體內(nèi)最低濃度和最高濃度相差數(shù)十倍[2-3]。由藥代動力學(xué)的個體間差異引起的低藥物濃度是誘導(dǎo)結(jié)核分枝桿菌(MTB)耐藥性的主要原因[2, 4]。而藥物濃度過高時，又容易因高劑量和長期應(yīng)用而引起肝、腎和神經(jīng)等多方面的藥物不良反應(yīng)[5-7]。因此，臨床上為這些藥物制定了兼顧有效性和安全性的治療濃度范圍。同時也有必要對這類抗結(jié)核藥物在臨床使用中進(jìn)行TDM監(jiān)測，以便為患者制定個體化最佳用藥劑量。

筆者所在醫(yī)院藥物濃度監(jiān)測系統(tǒng)對常用抗結(jié)核藥物如RFP、INH、PZA、乙胺丁醇、利奈唑胺等，都具備成熟而穩(wěn)定的基于高效液相色譜法(HPLC)和超高效液相串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)的分離分析方法[8-9]。根據(jù)長期的TDM實踐來看，許多藥物品種在常規(guī)使用劑量時，會有相當(dāng)比例的患者血藥濃度不在臨床治療濃度范圍內(nèi)。同時，給予劑量調(diào)整后，也有相當(dāng)一部分患者的血藥濃度仍不能達(dá)到治療濃度范圍。因此，對于個別藥物品種需要實施再次或多次的TDM，并在對患者、藥物及血藥濃度多方面情況進(jìn)行綜合考慮后，制定更具體和細(xì)化的劑量調(diào)整方案。筆者統(tǒng)計了西安市胸科醫(yī)院1年內(nèi)抗結(jié)核藥物INH、RFP和PZA血藥濃度的非治療濃度范圍值及劑量調(diào)整后的血藥濃度，并將這3種藥物的血藥濃度調(diào)控成功率進(jìn)行了比較分析。

資料和方法

1.資料收集：利用西安市胸科醫(yī)院信息管理系統(tǒng)，收集2016年11月至2017年11月期間，根據(jù)臨床治療的需要，進(jìn)行劑量調(diào)整及有實施前后2次及以上血漿藥物濃度監(jiān)測資料的初治確診肺結(jié)核患者作為研究對象，共132例。其中，INH、RFP和PZA等3種一線抗結(jié)核藥物實施2次及以上TDM監(jiān)測患者數(shù)及劑量調(diào)整患者數(shù)為：INH組符合兩種情況的患者數(shù)分別為50例和19例；RFP組分別為47例和9例；PZA組分別為35例和11例。本研究即分析比較INH、RFP和PZA等3種常用抗結(jié)核藥物血藥濃度的調(diào)整情況及調(diào)控成功率。

2.方法：每種口服藥物均為在口服后2 h的時間點上抽取靜脈血2 ml，抗凝和離心后取上層血漿并立即做蛋白質(zhì)沉淀處理，然后即進(jìn)行血藥濃度檢測。首次檢測時服藥劑量為：INH片300 mg/d，RFP膠囊8～10 mg·kg-1·d-1，PZA片1500 mg/d，均為每日1次頓服。調(diào)整后劑量為根據(jù)TDM監(jiān)測結(jié)果而具體設(shè)定。INH、RFP、PZA等藥物的首選口服劑量參考“Globaltuberculosisreport2016”[10]選定。所有抗結(jié)核藥物的TDM均在實施藥物治療的早期即開始進(jìn)行，前后2次檢測相隔時間一般為1～2 周。INH、RFP和PZA的治療峰濃度范圍分別是3～6 μg/ml、8～24 μg/ml和20～60 μg/ml，當(dāng)監(jiān)測到血藥峰濃度值低于治療峰濃度范圍下限時，預(yù)示殺菌效力較差；而高于治療峰濃度上限值時，則預(yù)示藥物不良反應(yīng)較大[9, 11]。因此，血藥峰濃度超出治療峰濃度范圍是提示給藥劑量需要調(diào)控的直接指標(biāo)。血藥濃度調(diào)控成功的標(biāo)志是調(diào)整給藥劑量后再行血藥濃度監(jiān)測，測定結(jié)果顯示血藥峰濃度已在所服用藥物的治療峰濃度范圍內(nèi)。血藥濃度調(diào)整率和血藥濃度調(diào)控成功率的計算公式：血藥濃度調(diào)整率=調(diào)整給藥劑量的例數(shù)/實施2次及以上血藥濃度測定的例數(shù)；血藥濃度調(diào)控成功率=血藥濃度調(diào)控成功例數(shù)/實施給藥劑量調(diào)整的例數(shù)。

結(jié) 果

1.基本情況：INH組調(diào)整劑量者19例，其中女9例，男10例，平均年齡(33.6±15.4)歲；RFP組調(diào)整劑量者9例，其中女4例，男5例，平均年齡(30.8±14.6)歲；PZA組調(diào)整劑量者11例，其中女3例，男8例，平均年齡(34.2±12.3)歲。三組間性別構(gòu)成和年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.24，P=0.586；F=0.16，P=0.850)。INH、RFP和PZA組血藥濃度調(diào)整率分別為38.0%(19/50)、19.1%(9/47)和31.4%(11/35)。

2.INH血藥濃度調(diào)整情況：調(diào)整劑量前INH組血藥濃度為2.37(1.49，6.82) μg/ml，濃度范圍為0.60～16.86 μg/ml。調(diào)整劑量后，血藥濃度為4.30(2.21，6.64)，濃度范圍為0.87～10.50 μg/ml。INH的治療濃度范圍為3～6 μg/ml，血藥濃度調(diào)控成功率為31.6%(6/19)。

3.RFP血藥濃度調(diào)整情況：調(diào)整劑量前RFP組平均血藥濃度為(5.24±0.98) μg/ml，濃度范圍為3.63～6.55 μg/ml。調(diào)整劑量后平均血藥濃度為(11.56±3.95) μg/ml，濃度范圍為6.89～17.71 μg/ml。RFP的治療濃度范圍為8～24 μg/ml，其血藥濃度調(diào)控成功率為7/9。

4.PZA血藥濃度調(diào)整情況：調(diào)整劑量前PZA組平均血藥濃度為(13.64±4.92) μg/ml，濃度范圍為4.87～18.76 μg/ml。調(diào)整劑量后平均血藥濃度為(33.54±8.87) μg/ml，濃度范圍為19.64～45.66 μg/ml。PZA的治療濃度范圍為20～60 μg/ml，其血藥濃度調(diào)控成功率為81.8%(9/11)。

5.各藥物血藥濃度調(diào)控成功率的比較：INH、RFP和PZA的血藥濃度調(diào)控成功率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Fisher精確概率法，P=0.013)，INH組血藥濃度調(diào)控成功率明顯低于PZA組和RFP組。

討 論

藥物的藥理作用和治療效應(yīng)與體內(nèi)(包括血液)的藥物濃度密切相關(guān)。人體對藥物處置中的每一環(huán)節(jié)均會影響體內(nèi)治療藥物的濃度及藥物對人體的作用。人體處置藥物的功能狀態(tài)受自身遺傳因素及環(huán)境因素的影響。每個人的遺傳背景不盡相同，體內(nèi)外環(huán)境也存在著差異和變化，導(dǎo)致幾乎任何一個具體的化學(xué)藥物，在不同個體之間均表現(xiàn)出不同程度的代謝水平及血藥濃度上的差異。因此，對于許多治療指數(shù)低、不良反應(yīng)大的藥物，需進(jìn)行TDM，以便及時反映并調(diào)控針對患者個體的實際藥物濃度和給藥劑量，為藥物的個體化合理應(yīng)用提供重要指導(dǎo)依據(jù)[1]。

結(jié)核分枝桿菌具有生長緩慢且廣泛存在休眠菌潛伏感染的特點，一旦進(jìn)入生長繁殖期即造成具有明顯癥狀和可傳播性的活動性感染。因此，在結(jié)核病的治療過程中應(yīng)使抗結(jié)核藥物在體內(nèi)長期保持有效濃度，做到規(guī)律、適量和全程用藥，避免低劑量誘導(dǎo)耐藥的發(fā)生，這是化療成功的關(guān)鍵[12]。從結(jié)核病臨床治療的有效性、安全性及防范低劑量耐藥情況的發(fā)生出發(fā)，臨床上為一線抗結(jié)核藥物制定了兼顧有效性和安全性的治療濃度范圍(治療窗)，其中INH治療峰濃度范圍為3～6 μg/ml，RFP為8～24 μg/ml，PZA為20～60 μg/ml。

本次研究收集的50例進(jìn)行2次及以上INH的TDM監(jiān)測的病例中，有19例因首次監(jiān)測的血藥濃度不在治療濃度范圍內(nèi)而進(jìn)行了INH給藥劑量的調(diào)整，調(diào)整率為38.0%，較RFP和PZA的調(diào)整率高。同時，INH的血藥濃度調(diào)控成功率又較RFP和PZA低。這說明INH與RFP和PZA相比較，其血藥濃度的變異程度較大，因此其劑量調(diào)整的可控性較差。這與筆者前期的研究所得結(jié)論相符，即INH與RFP和PZA相比，其血藥濃度的個體間變化差異較大[13]。造成INH劑量應(yīng)用的準(zhǔn)確性和血藥濃度的可控性較差的原因如下：(1)可能與人體的INH代謝基因的表達(dá)和酶的活性較復(fù)雜、個體間變異更明顯、更容易受到各種內(nèi)外環(huán)境因素的影響相關(guān)[14-16]；(2)同時從藥物本身的性質(zhì)方面考慮，INH的治療窗又相對較窄，也可能是導(dǎo)致其劑量調(diào)整較難掌控的原因之一。

藥物代謝特征的個體間差異和藥物的作用性質(zhì)、臨床治療濃度范圍等共同影響體內(nèi)血藥濃度的可變性及其調(diào)控的成功率，進(jìn)而決定了藥物治療的最終效果[1, 17]。藥物本身對肝、腎等器官及藥物代謝酶有調(diào)節(jié)作用，同時藥物的體內(nèi)處置過程又易受聯(lián)合用藥時藥物間相互作用等多方面因素影響，如一線抗結(jié)核藥物INH和RFP等，較難準(zhǔn)確把握其調(diào)整的目標(biāo)劑量[18-19]。

如上所述，抗結(jié)核藥物RFP和PZA的血藥濃度調(diào)控成功率與INH相比雖較高，但仍分別有2/9(RFP)和2/11(PZA)的比例失敗，這提示基于TDM制定給藥劑量方案還不能夠完全實現(xiàn)一步到位，針對具體患者和藥物品種還有進(jìn)一步加強(qiáng)TDM觀察和劑量調(diào)整的必要性。同時，還應(yīng)盡可能改善每次服藥時內(nèi)外環(huán)境因素的均衡性和可控性，以增加血藥濃度調(diào)整的可操作性和TDM的有效性，促進(jìn)實時的個體化合理用藥。