杜來(lái)玲，王 穎，張?chǎng)戊`，董葉萍

（浙江樹(shù)人大學(xué)，浙江 杭州 310015）

近些年以來(lái)，心血管疾病的病發(fā)率正不斷上升，病發(fā)群體趨向于年輕化，使得病患的生命健康受到了極大的威脅。盡管如今的醫(yī)療水平有了很大的提升，但是還存在一些病患無(wú)法獲得遠(yuǎn)期治療的效果，為此，研究有效的治療與預(yù)測(cè)的分子靶點(diǎn)對(duì)于心血管疾病的治療有著不可或缺的意義。

1 環(huán)狀RNA的發(fā)現(xiàn)與形成機(jī)制

有大量研究表明心血管疾病的進(jìn)展可受遺傳因素與表現(xiàn)遺傳學(xué)因素的影響。就當(dāng)前臨床醫(yī)學(xué)來(lái)看，非編碼RNA已經(jīng)成為心血管疾病與相關(guān)異常發(fā)生機(jī)制的研究重點(diǎn)，在此之前臨床認(rèn)為環(huán)狀RNA表達(dá)豐度較弱，并總結(jié)出是剪接中的錯(cuò)誤表達(dá)，而經(jīng)后來(lái)的研究調(diào)查顯示，它們大量且廣泛的分布于真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組中。環(huán)狀RNA除了沒(méi)有5′-3′的極性，同時(shí)也沒(méi)有多聚腺苷酸尾的共價(jià)閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)大約長(zhǎng)了百個(gè)左右的核苷酸，分布于各哺乳動(dòng)物中，特別是小鼠與人體中，并且有著調(diào)控基因表達(dá)的相關(guān)作用，在各類細(xì)胞進(jìn)程中占據(jù)著不可忽略的作用。早于上個(gè)世紀(jì)七十年代環(huán)狀RNA在RNA病毒中被發(fā)現(xiàn)，在此之后便于各類生物中檢測(cè)出了環(huán)狀RNA。有研究學(xué)者在人類成纖維細(xì)胞中檢測(cè)出了約兩萬(wàn)多種環(huán)狀RNA，它高度表達(dá)于真核轉(zhuǎn)錄組中，而且大量存在于外液體中。此學(xué)者還提出環(huán)狀RNA發(fā)生的內(nèi)含子配對(duì)驅(qū)動(dòng)的環(huán)化與套索驅(qū)動(dòng)的環(huán)化兩類模型，其中，內(nèi)含子配對(duì)驅(qū)動(dòng)的環(huán)化認(rèn)為位于內(nèi)含子區(qū)域的反向互補(bǔ)序列致使內(nèi)含子區(qū)域配對(duì)介導(dǎo)反射剪接逐漸形成環(huán)形RNA分子。半數(shù)以上的環(huán)狀RNA是由外顯子序列所構(gòu)成，在對(duì)應(yīng)的特種中普遍具備相應(yīng)的保守性。環(huán)狀RNA通常分布于細(xì)胞質(zhì)中，而且 在活體內(nèi)高度穩(wěn)定表達(dá)，因環(huán)狀RNA對(duì)核酸酶不敏感，為此，比同源線性RNA更加穩(wěn)定，如此一來(lái)，環(huán)狀RNA作為一類新型的診斷標(biāo)記物運(yùn)用于心血管疾病的診斷中有著十分重要的價(jià)值。

2 環(huán)狀RNA的基本作用機(jī)制

以往臨床認(rèn)為環(huán)狀RNA并不具備蛋白編碼能力，這可通過(guò)編碼功能性蛋白質(zhì)完成其基本的生物學(xué)功能。但在相關(guān)文獻(xiàn)資料中表示環(huán)狀RNA中的m6A修飾可推動(dòng)環(huán)狀RNA翻譯，同時(shí)還證明了環(huán)狀RNA表達(dá)多肽現(xiàn)象。此外，還有相關(guān)研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)了circ-ZNF609能夠直接翻譯蛋白，此蛋白可參與到肌肉的發(fā)生過(guò)程。環(huán)狀RNA與長(zhǎng)鏈RNA均含有較多的微小RNA結(jié)合位點(diǎn)，如今相對(duì)明確的為環(huán)狀RNA作為一類競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA可通過(guò)堿基互補(bǔ)海綿樣吸附微小RNA調(diào)控微小RNA下游靶基因表達(dá)，以此來(lái)發(fā)揮其基本作用。還有資料顯示，環(huán)狀RNA與其它類的RNA一樣可與某些RNA結(jié)合蛋白互相作用，并對(duì)這類蛋白功能加以調(diào)控。如環(huán)狀RNA通過(guò)與磷酸化Pol2結(jié)合使基因轉(zhuǎn)錄受到影響，環(huán)狀RNA也可與AGO蛋白相結(jié)合。

3 心血管疾病與環(huán)狀RNA

3.1 心肌梗死與環(huán)狀RNA

心肌梗死與相關(guān)并發(fā)癥逐漸成為影響醫(yī)療保健體系與社會(huì)的主要經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，盡管有研究表明心臟干細(xì)胞移植至缺血心臟可幫助病患改善其心功能，但是臨床治療仍處于初級(jí)階段，為此，對(duì)于心肌梗死的產(chǎn)生機(jī)制加以研究是十分有必要的。有研究學(xué)者通過(guò)研究心肌?；c環(huán)狀RNA關(guān)系得知，心肌梗死與小腦變性相關(guān)蛋白1有一定的關(guān)聯(lián)性，通過(guò)創(chuàng)建心肌梗死的白鼠模型試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在心肌細(xì)胞中存在小腦變性相關(guān)蛋白1/miR-7a通路，它們之間的水平均呈現(xiàn)出上調(diào)的狀態(tài)。表達(dá)的小腦變性相關(guān)蛋白1可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡情況的出現(xiàn)，小腦變性相關(guān)蛋白1與mir-7a結(jié)合之后能夠使miR-7a活性得以降低，并上調(diào)miR-7a靶基因多聚聚合酶與轉(zhuǎn)錄因子特化蛋白1，從而使得心肌梗死發(fā)展得以加重。轉(zhuǎn)錄因子特化蛋白1屬于轉(zhuǎn)錄因子特化蛋白/Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子，同時(shí)被證實(shí)在心肌梗死的發(fā)展中有著不可或缺的作用。

3.2 心肌纖維化與環(huán)狀RNA

心肌纖維化指的是間質(zhì)性心肌膠原網(wǎng)絡(luò)中的多種定性與定量變化，這類變化主要是針對(duì)全身疾病、心臟缺血性操作、影響循環(huán)系統(tǒng)、藥物或心臟本身的其它有害刺激所產(chǎn)生的。心肌纖維化使和心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，在一定程度上促使心臟功能障礙的發(fā)展，并且還會(huì)誘發(fā)心律失常問(wèn)題，使得心力衰竭病患的治療結(jié)果受到相應(yīng)的影響。有資料顯示，環(huán)狀RNA-010567是miR-141的內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)性ceRNA，這對(duì)于miR-141的表達(dá)有一定的抑制作用，與此同時(shí)，miR-141可通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)控制心肌缺血再灌注損傷情況?？偟膩?lái)說(shuō)，環(huán)狀RNA-010567通過(guò)miR-141可推動(dòng)纖維相關(guān)蛋白的表達(dá)，以此來(lái)促使心股纖維化，此研究發(fā)現(xiàn)為環(huán)狀RNA在心血管疾病的研究有良好的借鑒意義。

3.3 動(dòng)脈粥樣硬化與環(huán)狀RNA

動(dòng)脈粥樣硬化在心血管疾病中是十分常見(jiàn)的，這是致使病患病死的主要因素。環(huán)狀I(lǐng)NK4基因座中反義非編碼RNA在人體平滑肌細(xì)胞、血管組織以及單核與巨噬細(xì)胞中均有表達(dá)，以上細(xì)胞組織也均參與至動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的整個(gè)過(guò)程中。有文獻(xiàn)（Holdt等）對(duì)位于INK4基因座上的反義ncRNAANRIL與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)聯(lián)性給出了十分有力的證據(jù)。并且還有調(diào)查顯示circANRIL可能會(huì)通過(guò)調(diào)控INK4與CDK4蛋白的表達(dá)參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的全過(guò)程，而后Holdt等還發(fā)現(xiàn)circANRIL可以引發(fā)核仁壓力與P53的激活，動(dòng)脈粥樣硬化疾病中起重要作用的細(xì)胞與血管組織進(jìn)行調(diào)節(jié)來(lái)發(fā)揮其保護(hù)作用。circANRIL與rRNA均屬于incRNA盡管家族不同，卻為同為序列同源性，二者均可與雌激素受體結(jié)合，并調(diào)節(jié)PES1，circANRIL在動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病相關(guān)染色體9P21位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)pre-Rrnag與PES1的結(jié)合加以抑制，影響rRNA的生成并誘導(dǎo)核仁壓力，使得動(dòng)脈粥樣硬化的形成通路進(jìn)行調(diào)控，最終抑制此疾病的產(chǎn)生。

結(jié)束語(yǔ)

在研究學(xué)者們對(duì)環(huán)狀RNA深入研究的過(guò)程中，臨床逐漸對(duì)環(huán)狀RNA的類型、形成機(jī)制、生物學(xué)功能以及具體特征有了更加明確的認(rèn)識(shí)。盡管環(huán)狀RNA已被臨床熟知，它在我們?nèi)梭w疾病中的發(fā)展過(guò)程中有著十分重要的作用，但是對(duì)于它在疾病中的作用機(jī)制還必須給予進(jìn)一步的探究。有相關(guān)琛調(diào)查顯示環(huán)狀RNA比線性RNA更加穩(wěn)定，所以，環(huán)狀RNA有更大的機(jī)率成為疾病診斷與預(yù)后主要的生物學(xué)標(biāo)志。