王小燕 Juliandri 馬仁燕 周炳榮 綜述，許陽 審校

（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚科 江蘇 南京 210029）

現(xiàn)代社會發(fā)展迅速，工業(yè)日益發(fā)達，空氣污染日趨嚴重，嚴重影響人類身心健康，各類系統(tǒng)性疾病的患病率不斷增高。而皮膚是人體最直接接觸空氣中各種物質的器官，有文獻報道空氣污染物中一些細顆?？赏ㄟ^毛囊進入皮內(nèi)[1]，空氣污染程度對皮膚的影響日趨受到重視。本文就空氣污染及其對皮膚狀態(tài)的影響、相關臨床、基礎研究結果作一綜述。

1 空氣污染物概況及其組成

空氣污染與健康密切相關，室內(nèi)外的空氣污染組成成分存在一定差別，室外空氣污染物主要成分為顆粒物（particulate matter，PM）、臭氧、二氧化氮、二氧化硫和一氧化碳；而室內(nèi)空氣污染成分則主要為煙草、煙霧、氡氣、一氧化碳、二氧化碳及可溶性有機物(volatile organic compounds，VOC)[2]。PM是一種包括顆粒污染物（煙霧、煙草、煙、煙塵等）、各種粉塵、生物污染物（花粉、室內(nèi)屋塵螨變應原等）的復雜混合物，根據(jù)顆粒大小可分為三種類型，包括PM10、PM2.5和超細顆粒（Ultrafine particles, UFPs）[3]。

PM10是指空氣動力直徑小于10μm可被吸入的顆粒，由粉塵、工業(yè)排放物和機動車尾氣組成[4]。PM2.5為細顆粒物，是指空氣動力直徑小于2.5μm的大氣顆粒物，其本身是一種污染物，也是重金屬、多環(huán)芳烴等有毒物質的載體，可進入人體肺泡或血液循環(huán)系統(tǒng)，引起呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)疾病[5]。UFPs是指直徑小于100nm，吸入后可沉積在深部肺組織內(nèi)[6]。臭氧暴露可引起氧化應激，使表皮中出現(xiàn)脂質氧化副產(chǎn)物丙二醛及氧化的蛋白質[7]，損傷皮膚屏障。臭氧還可引起小鼠表皮細胞應激，增加熱休克蛋白（Hot shock protein，HSP）-32、70和27、NF-κB以及基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的表達[8]。

煙草煙霧（Cigarette smoke，CS）是一種氣溶膠，含有大量自由基和一氧化氮，其中多環(huán)芳烴（Polycyclic Aromatic Hydrocarbons，PAHs）參與誘發(fā)皮膚的氧化應激反應。

2 與空氣污染相關的皮膚病

諸多研究均顯示空氣污染影響人體健康，除了心血管、呼吸系統(tǒng)疾病[9]、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病以外[10]，空氣污染亦可影響多種皮膚病的發(fā)生發(fā)展，包括皮膚腫瘤、特應性皮炎、銀屑病及痤瘡、脫發(fā)等礙容性疾病。

2.1 皮膚腫瘤：PM是皮膚癌尤其是惡性黑色素瘤發(fā)生的高危因素。黑碳是一種機動車來源的UFPs，流行病學研究發(fā)現(xiàn)未特別治理黑碳時期聘用的工人中黑素瘤的標化發(fā)病比（standardized incidence ratio，SIR）為355，而在治理之后SIR則降至185。但目前尚無研究發(fā)現(xiàn)黑碳與皮膚非黑色素瘤性皮膚腫瘤之間的關聯(lián)[11]。 煙草煙霧和紫外線的協(xié)同作用可促進IL-1ɑ、IL-6、IL-8、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)和胰島素樣生長因子結合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）-4因子的分泌，進而刺激角質細胞增殖，增加罹患皮膚鱗狀細胞癌風險。在分子水平，CS可通過ROS的誘導產(chǎn)生氧化應激，造成成纖維細胞氧化DNA損傷，使得DNA損傷修復減緩，從而影響皮膚腫瘤發(fā)生[12]。PAHs可經(jīng)吸入、直接透皮吸收等途徑進入人體[13]，F(xiàn)VB/N 小鼠模型局部皮膚外抹PAHs混合物后乳突狀瘤、鱗狀細胞癌的發(fā)病率均明顯增高[14]。

2.2 特應性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）：多項研究提示空氣污染會增加罹患AD的風險并加重AD的癥狀，而減少污染則有利于AD的治療。Kim等[15]發(fā)現(xiàn)空氣污染物中PM、氣體和VOCs可加劇AD癥狀，PM10和PM2.5濃度每增加1ug/m3AD患者癥狀相應增加0.44%和0.67%，而治療AD時則需盡量減少暴露于污染的空氣中概率。有研究發(fā)現(xiàn)幼兒園室內(nèi)PM10濃度從（182.7±23.68）ug/m3降至（73.4±22.05）ug/m3，AD患兒濕疹面積和嚴重程度評分（eczema area and severity index，EASI）從2.37降至1.19，AD累及的體表面積從7.06%減少至4.22%[16]。

2.3 痤瘡：空氣污染可促進皮脂分泌，加劇痤瘡的發(fā)展過程[17-18]。研究發(fā)現(xiàn)吸煙者粉刺中IL-1α和脂類過氧化物含量高于非吸煙者[19]。存在于煙草煙霧中的苯并芘（benzo(a)pyrene，BaP）可與角質形成細胞的芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR)結合，BaP-AhR復合體轉入細胞核后，AhR核轉運蛋白與BaP-AhR復合體結合，誘導細胞色素P450酶家族尤其亞家族多肽1轉錄（cytochrome P450 family 1 subfamily A member 1，CYP1A1）的表達。CYP1A1可將PAHs轉化成醌類，誘導ROS生成，促進角質形成細胞分泌TNF-α和IL-8，繼而加劇痤瘡炎癥反應[20]。

2.4 脫發(fā)：長期吸煙者前額頭發(fā)脫落更明顯[21]。并且每日吸煙數(shù)和吸煙強度與雄激素性脫發(fā)（Androgenetic alopecia，AGA）癥狀呈正相關，吸煙者AGA相對危險度為1.77，而非吸煙者僅為1.0，每日吸煙超過20支者則增至2.34[22]。CS暴露使小鼠毛球中色素合成明顯減少，毛囊和毛球中的細胞凋亡則明顯增加，在其飲用水中加入抗氧化劑N-半胱氨酸（NAC）則可逆轉這一過程，提示CS通過氧化應激參與脫發(fā)的發(fā)生，而改善氧化應激有助于AGA治療[23]。

2.5 銀屑?。褐T多研究發(fā)現(xiàn)男性吸煙者銀屑病發(fā)病風險增加[24]，病情嚴重程度與吸煙數(shù)量呈劑量依賴性[25]。另一項同卵雙生子中研究表明，幼年及中年暴露于CS的人群更易出現(xiàn)銀屑病[26]。此外，吸煙亦可降低銀屑病患者對治療的反應[27]。體內(nèi)外實驗中柴油機廢氣、CS以及PM中的PAHs均可通過與AhR的結合促進Th-17分化[28]，PM亦可促進角質形成細胞分泌TNF-ɑ和IL-8，加重銀屑病病情。CS可激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，包括ERK1/2和JNK，促進早期生長反應因子（early growth response，Egr）-1（Egr-1）轉錄與轉移，參與銀屑病發(fā)病過程。此外，BaP亦可上調(diào)IL-8的產(chǎn)生[20]。

2.6 其他皮膚疾病：一項研究發(fā)現(xiàn)臭氧濃度每增加10mg/m3，于皮膚科急診就診的蕁麻疹、濕疹和接觸性皮炎患者數(shù)分別增加3.84%、2.86%和3.22%[29]。提示空氣污染與過敏性疾病的發(fā)生存在相關性。

3 空氣污染與皮膚老化

皮膚老化暴露組（skin ageing exposome）是指人從出生到死亡接觸到的可引起皮膚老化的多種外源性和內(nèi)源性因素、各種因素之間的相互作用以及人體對這些因素的反應，其中包括了空氣污染及吸煙[30]。對不同人種的研究發(fā)現(xiàn)空氣中NO2濃度每升高10mg/m3，德國女性臉頰部日光性黑子數(shù)目增加25%，而中國女性增加24%[31]。一項中國臨床橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)高PM2.5區(qū)域的女性更容易出現(xiàn)日光性黑子，其頰部和手背部日光性黑子的數(shù)目分別是低PM2.5區(qū)域女性的1.48倍和2.8倍[32]。另外細胞學實驗中發(fā)現(xiàn)25microl/ml CS提取物溶液處理成纖維細胞后，MMP-1、MMP-3表達明顯增高，而Ⅰ型、Ⅲ型膠原分泌下降達40.1%[33]，提示了污染加重老化的可能性相關機制。

4 空氣污染與皮膚敏感

敏感性皮膚的概念最初由Kligman等[34]提出，發(fā)病機制被認為與屏障功能紊亂、皮膚感覺神經(jīng)失調(diào)、血管反應性增高以及免疫和炎癥反應有關?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)[35]亞洲人群較白種人群敏感性皮膚發(fā)生比例更高，究其原因，研究者推測可能是敏感性皮膚普遍存在皮膚屏障功能缺陷，對空氣污染更為敏感。臭氧、PM可通過AhR受體激活途徑，產(chǎn)生氧化應激，進一步誘導下游炎癥，但具體機制尚須進一步細胞及動物研究證實。

5 抗PM物質及防治進展

5.1 清潔與防曬：適度清潔有助于減少皮膚表面顆粒負荷，減少透皮吸收，從而可以緩解空氣污染對皮膚所致的損害。另外滋潤劑可減少透皮水分丟失和增強皮膚屏障功能。有文獻報道，紫外線可加劇空氣污染對皮膚的損傷[36]，故適度清潔、充分滋潤及廣譜防曬亦可減緩空氣污染對皮膚的損傷。

5.2 抗氧化與抗炎：原花青素（Oligomeric Proantho Cyanidins，OPC）可抑制一氧化氮合成，并且通過抑制NF-κB信號通路從而改善內(nèi)毒素誘發(fā)的巨噬細胞免疫應答，繼而發(fā)揮抗炎效應[37-38]。臨床已有研究將OPC單用或與白藜蘆醇聯(lián)合用于緩解皮膚老化[39]。咖啡酸苯乙酯是一種抗炎和抗氧化劑，可明顯減少PM引起的TNF-α和ROS的生成，緩解上皮細胞內(nèi)的炎癥反應[40]。另有研究發(fā)現(xiàn)脫氫表雄酮（Dehydroepiandrosterone，DHEA）可通過抑制粘附、減少ROS和亞硝酸鹽生成，從而緩解PM和納米顆粒誘導的上皮細胞內(nèi)炎癥。紅細胞分化調(diào)控因子（erythroid differentiation regulator-1,Erdr-1）被促炎因子IL-18負調(diào)控，具有抗炎作用。上述研究均提示OPC、咖啡酸苯乙酯、DHEA以及Erdr-1這類抗氧化劑和抗炎藥物可用以減緩PM引起的相關皮膚疾病治療。

5.3 抗AhR物質：PAHs可結合角質形成細胞和黑素細胞表面AhR受體，造成氧化應激、免疫反應并因此導致炎癥性衰老、膠原降解、色素合成甚至皮膚癌變，AhR拮抗劑如E/Z-2-benzylidene-5,6-dimethoxy-3,3-dimethylindan-1-one（BBDI）在體內(nèi)外實驗中均被證實可通過抑制CYP1A1、COX-2和 MMP-1基因表達，有效阻斷上述反應[41]。提示含有AhR拮抗劑的護膚品可通過抑制AhR受體激活，阻斷紫外線和空氣污染對皮膚的不良影響。

6 小結

綜上所述，空氣污染中顆粒物及其他成分可導致諸多皮膚疾病及異常狀態(tài)的發(fā)生，其相關機制與氧化應激及炎癥激活有關，確切機制有待更多基礎和臨床研究證實，對于防治空氣污染所致的皮膚損害，除適當清潔、防曬及增強皮膚屏障外，多種具有抗氧化、抗炎特性的物質具有一定作用，新近出現(xiàn)的AhR受體拮抗劑及新分子藥物已經(jīng)證實具有一定改善和治療作用，具有廣闊的臨床應用前景。

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