張同桐 李志軍★

作者單位：233004 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是自身免疫介導(dǎo)的以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的結(jié)締組織病，可引起多器官、多系統(tǒng)損害。其發(fā)病機(jī)制至今尚未確定，大量研究顯示是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。SLE的兩個(gè)主要臨床特征是血清中出現(xiàn)以抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）為代表的多種自身抗體和多器官受累［1］。感染是近年來SLE患者最常見的并發(fā)癥，并且成為SLE患者死亡的首位原因［2］。Mohamed 等［3］對(duì) 200 例 SLE 患者進(jìn)行1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)感染的比例高達(dá)55%，而且研究發(fā)現(xiàn)，其中60.9%的感染發(fā)生在病程1年以內(nèi)的初發(fā)SLE患者［4］。SLE患者發(fā)生感染的部位較為廣泛，以呼吸道及泌尿道感染較為常見，除此之外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、關(guān)節(jié)、滑囊、皮膚及軟組織部位的感染均可發(fā)生。當(dāng)SLE患者感染的癥狀和原發(fā)病交織在一起時(shí)，由于感染引起的表現(xiàn)和原發(fā)病活動(dòng)很相似，兩者有時(shí)難以分辨。尤其是SLE合并尿路感染的部分患者無明顯尿急、尿頻、尿痛等臨床癥狀，更易被臨床醫(yī)生所忽視，有時(shí)直至嚴(yán)重尿路感染引起菌血癥才引起醫(yī)生的重視。有報(bào)道［5］SLE患者感染中菌血癥占16%～47%。因此，SLE合并尿路感染的問題應(yīng)予重視，現(xiàn)將近年SLE患者合并尿路感染的臨床研究進(jìn)展予以綜述。

1 尿路感染的診斷

尿路感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：（1）清潔中段尿培養(yǎng)桿菌定量≥105/ml、 球菌≥104/ml或真菌陽性。（2）有尿頻、尿急、尿痛尿路刺激癥狀、發(fā)熱、菌血癥等。（3）有膿尿（尿沉渣鏡檢＞5個(gè)WBC/HP），排除污染可能，符合其中一項(xiàng)即可診斷。中段尿培養(yǎng)鑒定及藥敏試驗(yàn)可以提供詳細(xì)的病原體信息及其敏感的抗生素，對(duì)臨床治療有重要的指導(dǎo)意義。然而臨床工作中，當(dāng)患者出現(xiàn)尿感癥狀時(shí)，在尚未行尿培養(yǎng)檢查之前，臨床醫(yī)生常會(huì)經(jīng)驗(yàn)性的使用一些抗菌藥物，這樣可能會(huì)導(dǎo)致耐藥性細(xì)菌的出現(xiàn)。而且和尿常規(guī)相比較，尿培養(yǎng)的陽性率較低，耗時(shí)較長，成本較高，尤其對(duì)于那些低收入患者，方便、經(jīng)濟(jì)的尿常規(guī)檢查更容易接受。杜娟等［7］收取1534例患者尿液標(biāo)本中，尿培養(yǎng)陽性患者468例（30.5%），分析尿路感染相關(guān)指標(biāo)的診斷性能，發(fā)現(xiàn)亞硝酸鹽（NIT）的診斷比值比最高，說明NIT結(jié)果與尿培養(yǎng)的結(jié)果密切相關(guān)。此外，化驗(yàn)中性粒細(xì)胞酯酶（LEU）、鏡檢白細(xì)胞（WBC）的診斷比值比也都＞1，說明LEU、WBC與尿培養(yǎng)的結(jié)果聯(lián)系程度也較大。對(duì)于尿路感染的診斷，特異性最高的是NIT（＞95%），靈敏度最高的為LEU，尿液有形成分WBC計(jì)數(shù)結(jié)果用于診斷尿路感染的特異性＞80%。WBC、LEU、NIT 聯(lián)合檢測(cè)可有效提高尿路感染的診斷準(zhǔn)確率，且根據(jù)較高的陰性預(yù)測(cè)值可有效排除尿路感染，所以，臨床工作中，尿常規(guī)作為一種快速篩查實(shí)驗(yàn)，對(duì)于排除尿路感染，減少不必要的尿培養(yǎng)具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

SLE合并尿路感染的患者，最常見的尿路致病菌主要是以大腸埃希菌為主的革蘭陰性菌。革蘭陰性菌死亡裂解時(shí)，其細(xì)胞壁的脂多糖組分內(nèi)毒素會(huì)釋放出來。因此，對(duì)于革蘭陰性菌引起的尿路感染患者，測(cè)定內(nèi)毒素比中段尿培養(yǎng)更敏感，因?yàn)榕R床工作中，經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素后，尿培養(yǎng)細(xì)菌不會(huì)再生長，但細(xì)菌裂解產(chǎn)生的內(nèi)毒素持續(xù)存在，而且內(nèi)毒素測(cè)定速度快（4～5h）。目前臨床上進(jìn)行內(nèi)毒素檢測(cè)的常規(guī)方法是鱟試驗(yàn)，其對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素具有高度特異性，革蘭陰性菌內(nèi)毒素以外的物質(zhì)以及革蘭陽性菌、真菌、病毒的毒素在試驗(yàn)中均為陰性［8］。

2 SLE合并尿路感染的易感因素

2.1 原發(fā)病因素 SLE患者體內(nèi)存在抗感染免疫缺陷及多種免疫異常，如補(bǔ)體合成缺陷、T細(xì)胞功能缺陷、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞功能異常、以及IL-1、IL-2和TNF等多種細(xì)胞因子表達(dá)異常等。因此，SLE患者容易發(fā)生感染。同時(shí)，SLE患者常用糖皮質(zhì)激素（GC）和免疫抑制劑治療，GC和免疫抑制劑的使用更進(jìn)一步加大了感染幾率。研究表明：強(qiáng)的松7.5mg/d即可使SLE患者的感染風(fēng)險(xiǎn)增加，而激素使用劑量每增加10mg/d將使感染的風(fēng)險(xiǎn)增加11倍［9］。有研究表明［10］，SLE患者中有更多的泌尿道癥狀問題，以合并各種排尿障礙為特點(diǎn)。這種排尿障礙可能和免疫抑制劑的應(yīng)用（如使用環(huán)磷酰胺）、神經(jīng)性膀胱功能障礙、免疫復(fù)合物沉積在膀胱引起的狼瘡性膀胱炎等相關(guān)。Duran-Barragan等［10］對(duì)一群SLE合并尿路感染患者進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)各種排尿功能異常，如小膀胱容量、膀胱感覺降低、異常尿流速、顯著殘余尿。尿流動(dòng)力學(xué)結(jié)果提示：膀胱功能障礙可能是SLE患者反復(fù)發(fā)生尿路感染的機(jī)制之一。這些因素讓患者以后更容易罹患尿路感染。

2.2 性別因素 SLE好發(fā)于育齡期婦女，女性和男性相比較，尿道較短、尿道離肛門較近等解剖學(xué)因素，容易發(fā)生尿路感染。加之性生活活躍及懷孕的因素，尿路感染更容易發(fā)生。部分患者有尿頻、尿急、尿痛癥狀的同時(shí)還有白帶增多、外陰瘙癢等生殖道感染癥狀，兩種疾病常同時(shí)并存。潘解萍等［11］曾從79例SLE患者的尿道分泌物中檢測(cè)到Mh（人型支原體）18例，由于支原體主要來源于生殖道，因此，SLE女性患者需要注意外陰衛(wèi)生，盡量避免因生殖系統(tǒng)感染累及泌尿系統(tǒng)感染。

Hidalgo-Tenorio等［12］認(rèn)為，SLE患者中尿路感染的易感因素包括：年齡（41歲）、既往患過尿路感染、抗核抗體滴度＞1：80、血小板＜100×109/L、白細(xì)胞＜3×109/L、每周接受甲氨蝶呤治療等。Bosch等［13］對(duì)一項(xiàng)110例SLE患者的前瞻性對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)我蛩胤治鲋?，腎炎、SLE活動(dòng)、白細(xì)胞減少、＞20IU/ml的抗dsDNA水平、＜300IU/ml的CH50水平、曾經(jīng)使用類固醇或潑尼松劑量＞10mg/d、曾使用環(huán)磷酰胺和感染相關(guān)。在多因素變量分析中，使用環(huán)磷酰胺及潑尼松劑量＞20mg/d，血清總補(bǔ)體水平＜300IU/ml與感染高度相關(guān)。SLE患者總體感染風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其容易發(fā)生尿路感染，低補(bǔ)體血癥是感染的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，尤其是那些接受過環(huán)磷酰胺及潑尼松日劑量＞20mg的患者。尤其是那些SLE合并狼瘡腎炎的患者更易受多種感染因素的影響，因?yàn)槔钳從I炎患者通常伴有蛋白尿和低蛋白血癥，這可能會(huì)導(dǎo)致血清免疫球蛋白濃度下降。除此之外，由于患者本身疾病及藥物的使用，消化吸收功能下降，攝入的營養(yǎng)物質(zhì)不足，導(dǎo)致免疫球蛋白、補(bǔ)體等蛋白質(zhì)合成不足，免疫功能進(jìn)一步下降，因此感染更容易侵襲這些患者［14］。

3 尿路感染的病原菌

蔣偉等［15］研究表明：尿液標(biāo)本中分離出的病原菌以革蘭陰性桿菌為主，其次是革蘭陽性球菌及真菌。革蘭陰性桿菌以大腸埃希菌為主（35.5%），革蘭陽性球菌以屎腸球菌為主（9.4%）。真菌感染以白色假絲酵母菌為主（5.2%）。大腸埃希菌主要寄生在人和動(dòng)物腸道內(nèi)，其表面的菌毛和傘狀物可以與尿路上皮細(xì)胞緊密結(jié)合，導(dǎo)致輸尿管蠕動(dòng)減弱并擴(kuò)張，因此不宜被尿液沖走。部分病原菌會(huì)侵及膀胱上皮細(xì)胞，形成包內(nèi)菌和休眠體，此時(shí)抗菌藥物也難以發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致大腸埃希菌成為尿路感染最常見和最易復(fù)發(fā)的病原菌的重要原因［16-17］。某院［18］送檢的中段尿培養(yǎng)陽性標(biāo)本1850份中，前6位的分別為大腸埃希47.2%、肺炎克雷伯菌12.9%、糞腸球菌9.4%、屎腸球菌9.0%、銅綠假單胞菌8.9%、鮑曼不動(dòng)桿菌4.2%。除此之外，SLE合并尿路感染的致病菌種類，還包括分歧桿菌、支原體、解脲脲原體及病毒等［19］。

4 尿路感染的治療

臨床上，尿路感染的經(jīng)驗(yàn)性治療多采取抗生素降階梯療法，即選用強(qiáng)殺菌劑，如三代頭孢菌素、碳青霉烯類以及三代以上喹諾酮類抗菌藥物。腸桿菌科細(xì)菌的主要耐藥機(jī)制之一是產(chǎn)ESBLs，其對(duì)抗菌藥物的多重耐藥，給臨床治療上帶來較大地挑戰(zhàn)。目前產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌已成為泌尿系統(tǒng)感染的主要病原菌，藥敏實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)ESBLs 菌對(duì)于頭孢菌素、廣譜青霉素均呈高度耐藥，但是對(duì)于部分酶抑制類、美羅培南和亞胺培南敏感率較高，因此，建議臨床使用酶抑制類和碳青酶烯類抗菌藥物。另外，大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌未出現(xiàn)對(duì)于呋喃妥因的耐藥株，但這種藥物具有腎毒性，使用過程中要經(jīng)常檢查腎功能［16］。對(duì)于那些病情遷延反復(fù)，對(duì)一般抗感染治療及加大GC后療效仍然不佳者，懷疑支原體感染者，可以嘗試大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療，懷疑真菌性尿路感染患者可選用抗真菌藥如二性霉素B及氟康唑、伊曲康唑等。盡管尿路感染的病原菌對(duì)抗菌藥物多重耐藥，但目前并未發(fā)現(xiàn)對(duì)抗菌肽耐藥的報(bào)道?？咕氖且环N具有抗菌活性的小分子多肽，通過粘附在病原菌的細(xì)胞膜上，形成跨膜離子通道，破壞細(xì)胞膜的完整性，從而使細(xì)胞裂解，殺死病原菌?？咕倪€具有抗菌活性高、抗菌譜廣，以及靶菌株不易產(chǎn)生抗性突變等特點(diǎn)，近年來逐漸引起大家的關(guān)注。

SLE患者合并尿路感染患者因原發(fā)病大都需要使用激素治療，為了避免骨質(zhì)疏松，患者大都同時(shí)服用鈣劑和維生素D。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D對(duì)保護(hù)泌尿系統(tǒng)免受感染有重要作用。對(duì)于絕經(jīng)前女性，低水平的血清維生素D常伴隨高風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)發(fā)性泌尿系感染［20］?？诜S生素D能夠增加人類膀胱上皮胞CAMP的含量，從而增加對(duì)大腸埃希菌的免疫應(yīng)答，說明補(bǔ)充維生素D對(duì)于易反復(fù)發(fā)生泌尿系感染的人群是一種有效的替代治療［17］。

除了藥物治療，患者還應(yīng)多飲水，勤排尿，促進(jìn)病原菌的排出。女性患者更應(yīng)注意會(huì)陰部的清潔，注意性生活衛(wèi)生。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的情況，個(gè)體化治療，在治療原發(fā)病時(shí)仔細(xì)全面評(píng)估病情，選用合理的治療方案，同時(shí)還要注意及時(shí)糾正電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡的發(fā)生，加強(qiáng)支持療法，以改善SLE合并尿路感染的預(yù)后。

5 無癥狀性尿路感染

臨床上部分SLE患者雖然行尿培養(yǎng)檢查，培養(yǎng)出細(xì)菌數(shù)≥105CFU/ml，但是缺乏尿頻、尿急、尿痛的癥狀和體征，稱為SLE合并無癥狀性尿路感染。有學(xué)者曾報(bào)道85例SLE患者中無癥狀尿路感染的患病率是16.9%［21］。Georgiadou SP等［22］研究發(fā)現(xiàn)260例自身免疫性風(fēng)濕性疾病患者中無癥狀菌尿的患病率為9.2%，最常見的病原體是大腸埃希菌（66%）。尤其是在懷孕的SLE患者中，無癥狀菌尿更應(yīng)引起足夠的重視。無癥狀菌尿是首個(gè)被明確的與圍產(chǎn)期不良結(jié)局密切相關(guān)的亞臨床感染之一。妊娠期10%的孕婦有無癥狀菌尿，未治療的無癥狀菌尿可導(dǎo)致30%的孕婦患者發(fā)展成有癥狀的膀胱炎，其中有50%的患者可發(fā)展為腎盂腎炎［23］。懷孕期間治療無癥狀菌尿可使孕婦繼發(fā)腎盂腎炎的風(fēng)險(xiǎn)從20%～35%降低至1%～4%，也能改善胎兒的狀況，減少產(chǎn)出低體重兒和早產(chǎn)兒的概率［24-25］。由于臨床上部分尿路感染患者表現(xiàn)為無癥狀菌尿，易被臨床醫(yī)生忽視；加之部分SLE患者尿常規(guī)檢查中有蛋白尿、血尿、白細(xì)胞增多，易與尿路感染患者尿常規(guī)表現(xiàn)相混淆，所以對(duì)SLE患者是否存在無癥狀菌尿難以判定時(shí)，還是應(yīng)該及時(shí)行中段尿培養(yǎng)明確診斷，以便得到及時(shí)的治。

6 尿路感染和狼瘡性膀胱炎的鑒別

SLE是一種全身性多系統(tǒng)疾病，在泌尿系統(tǒng)上主要累及腎臟，引起蛋白尿、血尿，較少引起膀胱的病變。SLE并發(fā)膀胱病變又稱狼瘡性膀胱炎。狼瘡性膀胱炎是由Orth［26］在1983年首次發(fā)現(xiàn)并描述。SLE侵及膀胱和尿路感染所致的下尿路癥狀相似，如尿頻、尿急、尿痛、排尿困難，因此兩者容易混淆。但是狼瘡性膀胱炎患者非真菌尿，尿培養(yǎng)陰性，抗生素治療無效。膀胱鏡檢查缺乏特異性，早期可表現(xiàn)為高順應(yīng)性膀胱及膀胱感覺遲鈍等慢性炎癥性改變，隨著病程的持續(xù)，可出現(xiàn)不可逆的膀胱損傷和功能異常，如膀胱容量變小、膀胱壁增厚及膀胱攣縮等。治療方面，一般無需外科處理，若出現(xiàn)血肌酐、尿素氮進(jìn)行性升高、腎功能不全，可行經(jīng)皮腎穿刺造瘺；內(nèi)科首選GC及環(huán)磷酰胺。總之，SLE患者出現(xiàn)排尿異常應(yīng)注意排除狼瘡性膀胱炎，膀胱鏡、靜脈腎盂造影、膀胱活檢及B超檢查可能有助于明確診斷。

7 小結(jié)與展望

SLE患者尿路感染發(fā)生率較高，對(duì)SLE預(yù)后有重要影響，病情復(fù)雜，應(yīng)給予足夠的重視。臨床上部分SLE患者表現(xiàn)為無癥狀菌尿，加之SLE疾病有尿常規(guī)的異常，實(shí)驗(yàn)室檢查不典型，故易發(fā)生漏診、誤診。臨床上遇到尿常規(guī)中（尿化）亞硝酸鹽陽性、（鏡檢）白細(xì)胞陽性、（沉渣）細(xì)菌升高，應(yīng)及時(shí)做尿培養(yǎng)，以明確感染病原學(xué)類型，根據(jù)藥敏結(jié)果合理使用藥物，避免耐藥菌及二重感染的發(fā)生。

SLE患者易發(fā)生感染雖然是公認(rèn)的臨床事實(shí)，SLE合并尿路感染在臨床上也較為常見，但是由于患者留取尿液標(biāo)本的不規(guī)范、送檢不及時(shí)、行尿培養(yǎng)檢查前抗生素的應(yīng)用、尿培養(yǎng)價(jià)格較貴，培養(yǎng)時(shí)間較長等原因，尿常規(guī)及尿培養(yǎng)檢查有各自的局限性。因此，如何從SLE復(fù)雜的臨床表現(xiàn)中尋找出發(fā)生尿路感染的蛛絲馬跡；如何找到一個(gè)診斷與鑒別尿路感染的敏感性和特異性俱佳又方便、經(jīng)濟(jì)的新指標(biāo)；如何預(yù)防性的治療SLE患者的尿路感染。上述問題都是非常有價(jià)值的研究課題，值得進(jìn)行深入的研究。