米姣平 廖偉 白琪文 陳新野

變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）也稱過敏性鼻炎，主要是由IgE介導的鼻黏膜炎癥反應引起的疾病，在全球的患病率可達10%～40%，由于發(fā)病機制復雜，誘發(fā)因素眾多，臨床表現(xiàn)為病程遷延，發(fā)作頻繁，給患者的健康和生活質(zhì)量帶來影響，已成為全球性的健康問題。為此，世界衛(wèi)生組織（WHO）提出針對過敏性疾病的規(guī)范治療——“四合一”治療模式，即避免過敏原接觸、有效對癥治療、標準化的免疫治療和健康教育，從而大大提高了臨床療效[1]。然而，由于臨床療效及治療的副作用等問題，仍有部分患者需要尋求補充和替代醫(yī)學治療（complementary and alternative medicine，CAM）[2]。針灸療法是 CAM的一種，它源于中國傳統(tǒng)醫(yī)學。針灸治療AR的歷史源遠流長，隨著臨床研究方案的不斷完善，采用多中心和大樣本隨機試驗，證實了其臨床療效。在2015年美國的AR臨床實踐指南中推薦應用針灸療法[3]。“蝶腭穴”是新近受到關(guān)注的治療AR的穴位[4]，它應用于臨床只有40年的歷史，近年來得到重視，并進行了較廣泛研究，取得了一些階段性的成果，但其機制水平的研究仍較缺乏。為此，本文從疾病發(fā)生機制的角度，著重總結(jié)和分析針刺蝶腭穴治療AR的臨床作用和科學意義。

1 炎癥反射對AR發(fā)病的影響

AR是由IgE介導的鼻黏膜慢性炎癥病變，過敏性炎癥啟動（initiate）鼻黏膜反射亢奮機制，鼻神經(jīng)功能紊亂，在AR發(fā)病過程中起著不可或缺的作用[5]。當過敏原誘發(fā)免疫反應發(fā)生時，機體神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)發(fā)生串擾（crosstalk），它們進行“交流和對話”，一旦“通信”失常，就會加重黏膜的炎癥反應[6]。

炎癥是活體組織對損傷因子發(fā)生的一種防御反應。機體對炎癥必須精確地調(diào)控，反應過低或過高，都會導致疾病，甚至危及生命。Tracey提出“炎癥反射”的概念[7]，強調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)對免疫功能的影響，神經(jīng)系統(tǒng)就像控制心率和其它生命體征一樣，實時調(diào)控炎癥反應。炎癥反射包含了神經(jīng)中樞對局部炎癥的感知和中樞神經(jīng)傳出纖維對炎癥反應的調(diào)節(jié)或抑制，局部炎癥反應釋放的炎性介質(zhì)可由傳入神經(jīng)感知，或通過體液系統(tǒng)，將炎癥信息傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在下丘腦整合，通過神經(jīng)傳出纖維分泌的神經(jīng)遞質(zhì)，作用于免疫細胞，影響細胞因子合成，調(diào)節(jié)局部炎癥反應。

抗炎治療可以通過中樞反射性抑制天然免疫系統(tǒng)來完成，膽堿能抗炎通路是巨噬細胞與迷走神經(jīng)雙向調(diào)節(jié)黏膜炎癥反應通路，迷走神經(jīng)是功能復雜、分布廣泛的顱神經(jīng)，巨噬細胞屬天然免疫一部分。電刺激迷走神經(jīng)能抑制巨噬細胞活性及減少細胞因子合成和分泌。細胞因子合成和分泌減少，可減輕局部炎癥反應；巨噬細胞具有抗原呈遞功能。下調(diào)Th2功能，減少B淋巴細胞的特異性IgE產(chǎn)生，從而降低過敏反應[8]。

黏膜過敏性炎癥反應在多層面進行，在細胞學水平，免疫細胞和結(jié)構(gòu)細胞參入其中，Howarth等[9]提出了AR的細胞反應的順序和途徑，免疫細胞和結(jié)構(gòu)細胞活化，組織間炎性細胞侵潤，由此神經(jīng)、血管和腺體間相互作用，產(chǎn)生過敏反應和臨床癥狀。在分子水平，炎性介質(zhì)、細胞因子和神經(jīng)肽發(fā)生復雜的串擾，組胺是重要的炎性介質(zhì)，但不是唯一介質(zhì)[9]，促炎神經(jīng)肽和神經(jīng)營養(yǎng)素等也起到推波助瀾的作用，如果在抗炎治療中干預上游促炎因子，改變Th2優(yōu)勢，下調(diào)促炎神經(jīng)肽和神經(jīng)營養(yǎng)素等，降低高反應狀態(tài)，可以降低過敏和炎癥反應，減少臨床發(fā)病[10]。

2 神經(jīng)功能紊亂對AR的影響

鼻腔是呼吸道的門戶，它具有自身防御功能。鼻黏膜上皮受三叉神經(jīng)節(jié)和蝶腭神經(jīng)節(jié)發(fā)出的神經(jīng)支配，三叉神經(jīng)管理鼻黏膜的感覺，分布在上皮、血管和腺體周圍；翼管神經(jīng)（自主神經(jīng)）負責鼻黏膜的血管和腺體功能的調(diào)節(jié)，副交感神經(jīng)傳出沖動引起腺體分泌，而交感神經(jīng)興奮引起血管收縮，自主神經(jīng)節(jié)后纖維副交感數(shù)量多于交感纖維，鼻黏膜常處于副交感優(yōu)勢狀態(tài)[11]。在常態(tài)下，通過調(diào)節(jié)鼻黏膜血竇血流量，優(yōu)化鼻腔通氣功能，或通過黏液分泌、血管擴張和打噴嚏等方式，完成鼻黏膜生理功能[12]。當外界環(huán)境劇烈變化，或各種內(nèi)源性的體液因素改變，炎性介質(zhì)刺激引起傳入神經(jīng)沖動處于高反應性狀態(tài)時，傳出神經(jīng)纖維沖動反應強烈，出現(xiàn)放大反應（exaggeration），臨床出現(xiàn)過早的和過強的癥狀，導致發(fā)病[5]。

鼻黏膜受到外界刺激最早出現(xiàn)的反應是神經(jīng)軸突反射，導致血管擴張，血漿外滲和炎癥細胞募集，即神經(jīng)源性炎癥。而持續(xù)性黏膜炎癥，致使臨床反應閾值降低，對低濃度過敏原刺激，產(chǎn)生激發(fā)效應（priming effect），表現(xiàn)出頻繁的和嚴重的鼻炎癥狀；同時機體處于敏感狀態(tài)，對環(huán)境中的非特異性刺激（如溫差變化或氣味刺激等），表現(xiàn)出過度反應（hyper-reactivity）[13]，成為臨床發(fā)病的重要誘因。

AR是鼻黏膜炎癥性疾病，臨床癥狀來自于炎性介質(zhì)、細胞因子和神經(jīng)肽與鼻黏膜上皮的神經(jīng)、血管和腺體結(jié)構(gòu)之間的相互作用和效應，鼻癢、打噴嚏和鼻漏主要是神經(jīng)作用結(jié)果，而鼻塞是血管反應引起，血管反應也受到神經(jīng)的支配，因此，神經(jīng)因素在AR的發(fā)生及發(fā)展中起到重要作用[9]。

3 蝶腭穴的實質(zhì)的研究

穴位是人體臟腑經(jīng)絡之氣血輸注出入的特殊部位，是疾病的反應點，也是臨床針灸的刺激點。針灸取穴是根據(jù)經(jīng)絡學說進行的，所謂“經(jīng)脈所通，主治所及”。鼻位居陽中之陽，是清陽交匯之處，循行鼻部和鼻旁的經(jīng)脈多屬陽經(jīng)[14]?，F(xiàn)代理論提出板機點（trigger point）學說[15]，即體表敏感區(qū)，無論是傳統(tǒng)的穴位還是板機點，它們多是神經(jīng)密布區(qū)，神經(jīng)末梢密集或較粗的神經(jīng)纖維經(jīng)過的區(qū)域[16]，或在筋膜和骨膜層面、筋膜內(nèi)的細胞，包括成纖維細胞、巨噬細胞、肥大細胞、漿細胞和脂肪細胞等。神經(jīng)元和巨噬細胞、肥大細胞都是引起炎癥反應的基本構(gòu)件[15]。

翼腭窩是位于上頜骨與蝶骨翼突及腭骨之間的間隙，含有蝶腭神經(jīng)節(jié)[17]，該神經(jīng)節(jié)位于翼腭窩的上部，靠近蝶腭孔，僅在黏膜下約1～2mm，三叉神經(jīng)的上頜神經(jīng)和自主神經(jīng)即翼管神經(jīng)[4]。蝶腭神經(jīng)節(jié)屬副交感神經(jīng)節(jié)，對鼻黏膜的血管舒縮及腺體分泌產(chǎn)生影響，三叉神經(jīng)管理鼻腔的感覺，是鼻部局部麻醉的進針點。1990年李新吾等[18]首次報道針刺該穴位治療AR，張文光等[17]根據(jù)從穴位進針，針具可以到達蝶骨和腭骨圍成的間隙，命名為“蝶腭穴”，它是治療鼻病的板機點。

蝶腭穴體表標志明確[15]，在顴弓下方，下頜骨的冠突和髁突間，針刺方向為后內(nèi)上，對應穿刺點與水平線的距離為33mm，與目外眥垂直線的距離為42mm，深度為46.9mm，進針深度約50mm。張路等[19]行60例人體標本解剖發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顳下窩入路毫針盲刺蝶腭神經(jīng)節(jié)操作時，針具可進入翼腭窩，但直接觸碰蝶腭神經(jīng)節(jié)的概率不高。我們推測針刺蝶腭穴治療AR的療效，不單是蝶腭神經(jīng)節(jié)，三叉神經(jīng)也可能起到治療效應。

4 針刺蝶腭穴治療機制的認識

針灸治療是一種體表刺激療法，現(xiàn)代研究證實針灸治療具有抗炎功效，電針刺激迷走神經(jīng)能抑制巨噬細胞活性和減少促炎細胞因子合成和釋放（如TNF-α、IL-1β、IL-6和 IL-18等），起到抑制局部炎癥反應作用，而這個神經(jīng)刺激點就相當于穴位[8]。

蝶腭穴含有迷走神經(jīng)成分，盡管針刺時針具不一定能接觸到蝶腭神經(jīng)節(jié)，但通過“彌漫性有害抑制區(qū)”（diffuse noxious inhibitory control），仍可發(fā)揮泛化的膽堿能抗炎效應。在該穴位的刺激強度與抗炎功效存在一種劑量和效應關(guān)系，針灸刺激或熱源刺激在針刺部位產(chǎn)生急性彌漫傷害，產(chǎn)生“對抗性刺激”或被認為是內(nèi)源性嗎啡神經(jīng)肽或單胺類神經(jīng)遞質(zhì)所介導，烯丙酮嗎啡是一種中樞和外周嗎啡受體拮抗劑，具有反向作用[8]。

Wang等[19]報道對健康志愿者進行針刺蝶腭神經(jīng)節(jié)試驗，應用客觀檢查如鼻氣道阻力、鼻腔容積、鼻呼出氣一氧化氮，以及神經(jīng)肽類包括鼻分泌物的P物質(zhì)、血管活性腸肽、神經(jīng)肽Y，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了有益的變化，健康志愿者通過針刺蝶腭神經(jīng)節(jié)，能增加交感神經(jīng)興奮性，有助于鼻腔通氣的改善。

我們對持續(xù)性AR患者進行針刺蝶腭穴治療，并用偽針灸對照，證實真針灸組的療效優(yōu)于偽針灸組，認為針刺蝶腭穴可影響到翼腭窩內(nèi)的多種神經(jīng)，刺激沖動能降低鼻部感覺神經(jīng)敏感性，促使自主神經(jīng)平衡和下調(diào)中樞神經(jīng)敏化等[4]。當神經(jīng)受到刺激時，刺激沖動雙相傳導，一方面向周圍神經(jīng)末梢傳導，作用于靶器官的血管和腺體，鼻黏膜上皮的同一效應器受到自主神經(jīng)的雙重支配，外周作用與效應器當時的功能狀態(tài)有關(guān)；另一方面沖動向神經(jīng)中樞傳導，在下丘腦進行整合，修正中樞敏化程度，改變神經(jīng)功能狀態(tài)，發(fā)揮神經(jīng)系統(tǒng)對AR的調(diào)控作用[20]。

5 小結(jié)

綜上所述，針灸治療AR已廣泛運用于臨床，但針灸效應的研究要完全融入現(xiàn)代分子醫(yī)學體系中，還有很長的路要走[21]。針刺蝶腭穴治療AR在臨床上取得一定療效，其治療機制仍需進一步研究。針灸治療效果來自內(nèi)源性抗炎機制，發(fā)揮抗炎的功效[8]，針刺蝶腭穴影響到蝶腭神經(jīng)節(jié)以及三叉神經(jīng)和翼管神經(jīng)等，它通過膽堿能抗炎通路以及局部刺激鼻部的感覺神經(jīng)和自主神經(jīng)，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)功能（modulate or regulation）發(fā)揮作用，而不是去神經(jīng)化（denervation），即神經(jīng)切除術(shù)來完成。目前，針刺蝶腭穴治療AR的臨床報道日趨增多，但在療效評價方面，應重視客觀指標評估，選用合適的生物標記物，作為自主神經(jīng)張力變化和炎性因子下降水平的判斷指標，是進一步完善臨床研究的關(guān)鍵之一。