郝鵬飛，霍建忠，季興華

(山西醫(yī)科大學附屬大醫(yī)院骨科，太原 030032)

骨質(zhì)疏松癥是一種由多原因引起的、以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)退化、骨強度降低和骨折風險增高為特征的全身性、代謝性疾病，多見于絕經(jīng)后婦女及老年男性[1]。根據(jù)2010年發(fā)布的《骨質(zhì)疏松癥防治中國白皮書》統(tǒng)計，我國目前有約6944萬人患骨質(zhì)疏松癥，另有2.1億人骨量低于正常標準。骨質(zhì)疏松癥導致的椎體或者髖部骨折會給家庭和社會帶來沉重的負擔[2]。當前老齡化趨勢正席卷全球，骨質(zhì)疏松癥及其引發(fā)的脆性骨折已成為日益矚目的公共健康問題。

骨質(zhì)疏松癥的診斷常依賴于骨密度值(bone mineral density,BMD)的測定，但BMD并不能預測骨折的發(fā)生風險。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)推薦使用骨折風險評估工具(WHO fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)預測骨質(zhì)疏松脆性骨折的發(fā)生概率，用以指導抗骨質(zhì)疏松治療。美國骨質(zhì)疏松基金會2014年發(fā)布的指南認為，如果發(fā)生過骨質(zhì)疏松性骨折，骨密度T值<-2.5，或者年齡>50歲、骨量低于正常標準(骨密度T值為-2.5～-1.0)，或者根據(jù)FRAX測定的10年髖部骨折概率≥3%或10年任何主要部位的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率≥20%的絕經(jīng)后婦女均應開始抗骨質(zhì)疏松藥物治療[1]。

抗骨質(zhì)疏松藥物常見的有雙膦酸鹽類、雌激素、降鈣素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、PTH 1-34等，其中雙膦酸鹽是目前使用最廣泛的一線藥物[2]，包括阿侖膦酸鈉、依班膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸等，其對于絕經(jīng)后、老齡化以及大劑量糖皮質(zhì)激素使用所引起的骨質(zhì)疏松癥功效顯著[3，4]。盡管雙膦酸鹽類藥物的用藥安全性已被廣泛證實[5]，但長期使用也可能產(chǎn)生一些潛在的不良反應，除常見的胃食管刺激性及腎毒性外，還可能引發(fā)嚴重副作用，包括非典型性股骨骨折和下頜骨壞死等[6，7]。此外，雙膦酸鹽類藥物具有獨特的藥理學和藥代動力學特征，具有高親和力以及半衰期長的特點[8]，這意味著在治療停止后的一段時間內(nèi)，其殘余劑量亦可持續(xù)發(fā)揮作用?；诖?，近年來一些專家與學者對適時暫停雙膦酸鹽治療進行了諸多研究，提出了藥物假期的概念。本文將對這一概念相關領域最新研究進展及目前取得的成果進行綜述，旨在為臨床醫(yī)師提供更好的用藥參考。

1 雙膦酸鹽類藥物長期應用的臨床研究

骨折干預研究(fracture intervention trial,FIT)是一項針對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女進行的多中心、雙盲、安慰劑對照的大規(guī)模臨床試驗。在本研究中，6549名股骨頸骨密度T值≤-1.6的絕經(jīng)后婦女接受為期2年、5 mg/d的阿侖膦酸鈉治療后，隨機分為繼續(xù)用藥組(10 mg/d)或接受等劑量安慰劑的對照組。結(jié)果顯示，使用阿侖膦酸鈉3～4年后可明顯改善骨質(zhì)疏松患者骨量，降低椎體或股骨頸骨折的風險[9]。FIT的延長試驗(FIT long term extension, FLEX),包含了1099名之前接受過抗骨質(zhì)疏松治療大約5年的患者，隨機分為阿侖膦酸鈉5 mg/d組、10 mg/d組和安慰劑組(藥物假期組)，為期5年。結(jié)果表明，持續(xù)用藥組較藥物假期組而言，臨床意義上(有癥狀)的椎體骨折發(fā)生率較低(分別為2.4%和5.3%)，但二者影像學意義上的椎體骨折發(fā)生率相似(分別為9.8%和11.3%)；在非椎體骨折累積發(fā)生率方面，持續(xù)用藥組(18.9%)和藥物假期組(19%)基本持平。此外，持續(xù)用藥組髖部BMD并未隨著阿倫膦酸鈉的繼續(xù)使用而進一步增加，同時藥物假期組患者的髖部BMD和椎體BMD雖有所下降(平均分別降低2.4%和3.7%)，但仍高于10年前未治療時的基線水平。類似的，藥物假期組骨轉(zhuǎn)換標志物(bone turnover markers,BTMs)雖有緩慢升高，卻仍低于治療前水平[10，11]。上述數(shù)據(jù)顯示，阿侖膦酸鈉的藥物殘留作用在一定程度上可繼續(xù)降低骨重塑[10]，同時對大部分婦女來說，在阿侖膦酸鈉治療5年之后停藥，骨折風險并不會明顯增加。

Black等[12]為期3年的研究(HORIZON-Pivotal Fracture Trial,HORIZON-PFT)表明，每年注射1次唑來膦酸5 mg可顯著降低絕經(jīng)后婦女椎體骨折、髖部骨折和非椎體骨折的發(fā)生風險，提高患者骨密度，降低骨重建水平。PFT的延伸試驗包含了之前的1233例患者，隨機分為繼續(xù)用藥組(616例)和藥物假期組(617例)。3年后發(fā)現(xiàn)，持續(xù)用藥組股骨頸BMD基本保持不變，藥物假期組略有下降，但仍較治療前水平高；在椎體骨折發(fā)生率方面，持續(xù)用藥組優(yōu)于藥物假期組，但在非椎體骨折發(fā)生率方面兩組并無差異[13]。隨后，Black等[14]又進行了總數(shù)為190人、為期3年的第二次延伸試驗，結(jié)果表明，使用唑來膦酸9年與6年之后停藥相比，2組在骨折發(fā)生率及骨量丟失方面無明顯差異。

兩項關于利塞膦酸鈉為期3年、雙盲、安慰劑對照試驗(vertebral efficacy with risedronate therapy-North America and VERT-multi-national,VERT-MN)證實，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女使用利塞膦酸鈉5 mg/d，6個月內(nèi)可顯著改善椎體和髖部BMD，降低骨折發(fā)生率[15]。緊接著，VERT-MN又進行了2年的延伸試驗，患者分別持續(xù)使用利塞膦酸鈉或者進入藥物假期。5年試驗結(jié)果顯示，患者的腰椎BMD隨用藥的延續(xù)而緩慢升高，但髖部BMD在接下來的2年中并未隨著利塞膦酸鈉的使用而進一步提高[16]。Mellstrom等[17]在上述基礎上又進行了2年的延伸試驗，發(fā)現(xiàn)無論治療組還是藥物假期組，雙方在新發(fā)椎體骨折和股骨頸BMD方面均未見差異。

2 有關長期使用雙膦酸鹽類藥物不良反應的報道

非典型性股骨骨折(atypical femoral fractures,AFF)，即在輕微外力作用下發(fā)生的股骨小轉(zhuǎn)子遠端和股骨干骨折。其主要特點還包括骨折線起自外側(cè)骨皮質(zhì)，呈短橫行或斜形和外側(cè)皮質(zhì)增厚[18]。美國骨礦研究學會一項長達20年(1990～2010年)的研究發(fā)現(xiàn)，在收集的310例非典型性股骨骨折病例當中，有94%(294例)的患者曾使用雙膦酸鹽類藥物超過5年；同時文獻報道，與使用雙膦酸鹽類藥物6～8年的患者相比，使用10年以上的患者AFF發(fā)生率較高[19]。Koh等[20]最新研究發(fā)現(xiàn)，AFF在韓國使用雙膦酸鹽類藥物女性患者中的發(fā)病率約為0.12%，且長期持續(xù)使用會增加AFF的患病風險。盡管該病發(fā)生率較低，且目前并沒有證據(jù)顯示長期使用(5年以上)雙膦酸鹽與AFF二者之間有某種必然聯(lián)系，但是其潛在關聯(lián)仍應引起我們注意。

根據(jù)美國口腔與頜面外科醫(yī)師協(xié)會特別委員會的定義，患者如果曾經(jīng)或正在使用雙膦酸鹽類藥物、下頜骨術前無放射性治療史且下頜骨術后8周創(chuàng)面仍未愈合，即可診斷為雙膦酸鹽性下頜骨壞死(osteonecrosis of the jaw,ONJ)[6,21]。ONJ發(fā)病率預測研究顯示，使用雙膦酸鹽類藥物4年后下頜骨壞死的發(fā)病率會隨之升高[21]。下頜骨壞死可能與用藥后的骨形成受到抑制有關[20]，目前正在對該領域進行深入研究。

3 藥物假期的適用人群及重新開始治療的時間

目前，大部分關于雙膦酸鹽類藥物假期的研究數(shù)據(jù)均僅來自FLEX以及HORIZON-PFT試驗的回顧性分析，且學術界對何時停用雙膦酸鹽類藥物以及施行多長時間的藥物假期并無明確共識。美國骨礦學會認為，在施行雙膦酸鹽類藥物假期時必須考慮以下原則：(1)應針對不同患者進行個性化的用藥指導；(2)在使用雙膦酸鹽類藥物初始治療3～5年后應進行一次全面的骨折風險評估，以確定下一步的治療方案[22]。Black及意大利臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會推薦中低骨折風險(BMD T值≥-2.5，無骨折危險因素，無脊柱或髖部骨折史且骨轉(zhuǎn)換標志物水平較低)的骨質(zhì)疏松癥患者可在使用雙膦酸鹽類藥物治療3～5年之后進入藥物假期；而對于高骨折風險(BMD T值<-2.5，有脊柱或髖部骨折史，骨轉(zhuǎn)換標志物水平較高或正在接受大劑量激素治療)的患者，在連續(xù)用藥10年(口服)或者6年(注射)之后，經(jīng)評估可酌情進入藥物假期[5，23]。Briot等[24]認為，在規(guī)范使用唑來膦酸3年或者其他雙膦酸鹽類藥物5年后，如果滿足以下標準，則可進入藥物假期：在治療期間無新發(fā)骨折，無新的骨折危險因素，無明顯的BMD下降，且在整個治療期間股骨頸BMD>-2.5。英國國家骨質(zhì)疏松指導小組(The National Osteoporosis Guideline Group，NOGG)認為，如果在接受唑來膦酸治療3年之后股骨頸骨密度值≤-2.5或者使用阿倫膦酸鈉規(guī)范治療5年之后經(jīng)評估新發(fā)椎體骨折風險仍較高，患者應繼續(xù)使用抗骨質(zhì)疏松藥物而不進入藥物假期[25]。NOGG同時聲明，>75歲、正在使用糖皮質(zhì)激素(口服潑尼松龍或其他類似藥物>7.5 mg/d)或者治療期間有新發(fā)骨折的患者也不建議進入藥物假期。

藥物假期的時間長短應根據(jù)不同患者的病史和骨折再發(fā)風險的高低制定個性化的區(qū)間。全美臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會在其診斷和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松指南中建議，接受阿侖膦酸鈉或利塞膦酸鈉治療5年后中低骨折風險的患者可進入為期1～2年的藥物假期[26]；PFT試驗數(shù)據(jù)表明，接受唑來膦酸注射3年后非高骨折風險患者可進入3年左右的藥物假期[13]。Watts[3]認為，中低骨折風險患者在使用雙膦酸鹽類藥物5年后可施行3～5年的藥物假期；而高骨折風險患者可在規(guī)范治療6～10年后進入為期1～2年的藥物假期。

對于使用利塞膦酸鈉、阿侖膦酸鈉以及唑來膦酸的患者，應分別在進入藥物假期1年、1～2年及2～3年之后重新評估骨折風險、骨密度以及骨轉(zhuǎn)換標志物等指標，以便制定下一步的治療方案[27]。目前的研究尚未提出重新開始使用雙膦酸鹽類藥物確切時間點。一般認為，在藥物假期期間患者可每年通過雙能X線吸收法來測定自己的BMD，如有明顯降低(T值<-2.5)或者有新發(fā)骨折，即應立即重新開始抗骨質(zhì)疏松治療。

由于雙磷酸鹽類藥物特殊的藥理性質(zhì)及長期使用可能存在的風險，藥物假期的概念應運而生，但具體的施行準則與方法目前并無明確共識。綜合考慮，對于年齡<70歲、股骨頸BMD T值≥-2.5、無骨折危險因素、之前無脊柱或髖部骨折史且骨轉(zhuǎn)換標志物水平較低的中低骨折風險患者，推薦連續(xù)用藥5年(口服)或者3年(注射)之后進入為期3年左右的藥物假期；但對于高骨折風險的患者，應當堅持使用6～10年后酌情給予1～2年的藥物假期。在藥物假期期間，應監(jiān)測患者骨密度、骨轉(zhuǎn)換標志物等指標，如有BMD明顯降低(T值<-2.5)或新發(fā)骨折，即應立刻重啟治療或換用其他抗骨質(zhì)疏松藥物。

藥物假期的概念并不適用于其他非雙膦酸鹽類的抗骨質(zhì)疏松藥物，因為非雙膦酸鹽類藥物的藥效會在治療中斷后快速消失。