劉偉

【提要】 瘢痕疙瘩被定義為一種皮膚組織的局部纖維化疾病，而以往相關的研究也多局限在瘢痕疙瘩細胞本身。然而，瘢痕疙瘩只在人體中形成，缺乏可靠的動物模型，并且病變局部治療后仍具有高復發(fā)率和難以治愈的特點，提示需要重新審視傳統(tǒng)的研究策略。本述評基于瘢痕疙瘩臨床表現(xiàn)和文獻研究結(jié)果，提出需要開展瘢痕疙瘩發(fā)生與發(fā)展的整體觀機制探討，并將對該疾病的認識擴展到系統(tǒng)性疾病在皮膚的表現(xiàn)。同時，認為相關研究策略需要從病變局部研究過渡到系統(tǒng)因素研究，以及系統(tǒng)因素與局部因素相互作用的領域，為瘢痕疙瘩全身性治療提供相關科學依據(jù)。

瘢痕疙瘩是繼發(fā)于皮膚外傷或自發(fā)形成的，且過度生長的病理性瘢痕組織。其特點包括病變超過原始皮膚損傷范圍、持續(xù)性生長，外觀表現(xiàn)為高出皮膚表面，質(zhì)硬韌和充血的結(jié)節(jié)狀、條索狀或片狀腫塊樣組織[1]。瘢痕疙瘩是整形外科、燒創(chuàng)傷外科和皮膚科的常見病和多發(fā)病，也是一種臨床治療極其困難的難愈性疾病，具有治療抵抗和治療后高復發(fā)率的腫瘤類疾病的特征。

瘢痕疙瘩可有單個部位單發(fā)、單個部位多發(fā)、多個部位單發(fā)，以及多個部位多發(fā)（包括彌散型）等多種表現(xiàn)形式[2]。長久以來，醫(yī)學文獻均把瘢痕疙瘩視為一種局限于皮膚的疾病。由于臨床上瘢痕疙瘩通常表現(xiàn)為局部充血、隆起、快速增大、侵襲正常皮膚和超出原始創(chuàng)傷部位等特點，故將瘢痕疙瘩歸類為類似良性皮膚腫瘤的疾病[3]?，F(xiàn)有的文獻提示，瘢痕疙瘩與腫瘤的發(fā)病機制具有一定的相似性，包括p53[4-5]、Fas基因突變[6]或癌基因激活[7]等。

但是，與其他皮膚腫瘤不同的是，瘢痕疙瘩只發(fā)生在人體皮膚組織，目前尚無成功的瘢痕疙瘩動物模型?，F(xiàn)有的數(shù)個報道的瘢痕疙瘩動物模型通常無法長期存活，其病灶也無法持續(xù)增大和侵襲正常皮膚[8-9]。這些現(xiàn)象提示，瘢痕疙瘩細胞離開了人體的特殊組織微環(huán)境后即逐漸停止了其病理活動。事實上，瘢痕疙瘩細胞體外培養(yǎng)超過5代之后即逐漸喪失其病理表型。因此，瘢痕疙瘩的發(fā)生與發(fā)展的機制探討應該基于人體組織微環(huán)境來進一步開展相關的研究工作。民間通常有“瘢痕疙瘩體質(zhì)”的說法，而科學研究的相關證據(jù)也提示了這一體質(zhì)存在的可能性[10]。

臨床上有諸多現(xiàn)象表明，全身性因素對瘢痕疙瘩的發(fā)生與發(fā)展起著重要的作用，表現(xiàn)在以下幾個方面。

第一，瘢痕疙瘩患者通常有一定的遺傳性。表現(xiàn)為家族的常染色體顯性遺傳，不完全外顯性，表達率變異性和延遲顯性遺傳等特征[11]。

第二，內(nèi)分泌激素的作用可以影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。瘢痕疙瘩最常見于青春期，隨年齡增加而活動減弱；瘢痕疙瘩在女性孕期可顯著增大，絕經(jīng)后生長相對緩慢[12]；年輕患者中，因痤瘡誘發(fā)瘢痕疙瘩患者體內(nèi)的雄激素及雄激素結(jié)合受體水平過高表達[13]。

第三，生長因子和細胞因子的異常表達也是全身性因素的重要組成部分。某些因子已被證實能夠促進細胞增殖和細胞外基質(zhì)合成并抑制胞外基質(zhì)的降解。這些因子包括轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）和血小板來源的生長因子（PDGF）[14-15]。 堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）可以促進組織血管化[16]，而胰島素樣生長因子-1（IGF-1）可以減少膠原酶的合成[17]。上述因子在瘢痕疙瘩病灶內(nèi)高表達，并可釋放至血液中，從而在多發(fā)性瘢痕疙瘩形成中起到作用。同樣，炎性細胞因子在瘢痕疙瘩形成中也起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩患者外周血中干擾素-α（IFN-α）、干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-β（TNF-β）表達顯著降低，而白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及干擾素-β（IFN-β）表達顯著增高[18-19]。其中，TNF-α可促進炎癥反應、細胞遷移和增殖[20]。IL-6和TNF-α可招募T淋巴細胞至傷口[21-22]。IFN-α可減少瘢痕疙瘩膠原合成[19-23]。IFN-α、IFN-β和IFN-γ都可以抑制成纖維細胞的快速增殖[24-25]，且IFN-γ已被成功用于瘢痕治療來發(fā)揮其抑制膠原表達的作用[26]。免疫球蛋白也是炎癥因子的重要組成部分。瘢痕疙瘩患者中可以檢測到抗人細胞核抗體，包括抗人成纖維細胞、表皮細胞和內(nèi)皮細胞等不同種類的抗體，而這些抗體均未在增生性瘢痕患者血液中被檢測到[27]。另有研究發(fā)現(xiàn)，不同種族和年齡患者中，瘢痕的嚴重程度與血液中IgE的含量有直接的相關性[28]，而瘢痕疙瘩患者相較于增生性瘢痕患者具有更高的過敏性反應幾率[29]。同樣，相較于正常人群，瘢痕疙瘩患者血液中IgM[30]和IgG[31]水平顯著增高，而IgA水平顯著降低[30]。瘢痕疙瘩作為一種慢性炎癥性纖維化疾病，文獻中所報道的系統(tǒng)性病理性因子的改變，提示“瘢痕疙瘩體質(zhì)”有可能代表著一種慢性炎癥體質(zhì)。

第四，飲食也對瘢痕疙瘩具有一定的作用。其中，飲用烈性酒導致痛癢癥狀加重、瘢痕疙瘩充血和增大在臨床上最為常見，可能是酒精的擴血管作用導致上述癥狀和體征的加重，也可能有其他的發(fā)病機制參與。此外，辣椒也是最為常見的加重疾病的食物之一。雖然這些現(xiàn)象仍然有待于現(xiàn)代科學的實驗研究證實，但食物對疾病的影響早已在傳統(tǒng)中醫(yī)學文獻中有所描述。傳統(tǒng)中醫(yī)學將人體的體質(zhì)分成平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、淤血質(zhì)、氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)等9種基本類型。趙慶利等[32-33]的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，與正?；颊呦啾?，瘢痕疙瘩患者中存在氣虛、陰虛、痰濕、濕熱、淤血和特稟質(zhì)等幾種體質(zhì)，其中痰濕/濕熱體質(zhì)占主導地位。我們近期開展了瘢痕疙瘩患者與普通瘢痕患者之間痰濕/濕熱舌象與體質(zhì)的分布頻率差異的初步研究。通過中醫(yī)舌象與中醫(yī)體質(zhì)的問卷調(diào)查，我們發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩患者中痰濕/濕熱舌象出現(xiàn)的頻率顯著高于普通患者；同樣，痰濕/濕熱體質(zhì)在瘢痕疙瘩患者中的比率顯著高于普通患者。而在瘢痕疙瘩患者中，全身性瘢痕疙瘩類型患者的痰濕/濕熱體質(zhì)與舌象發(fā)生頻率顯著高于單發(fā)類型的瘢痕疙瘩患者。在所有的調(diào)查對象中，同時出現(xiàn)痰濕/濕熱體質(zhì)與舌象的頻率在瘢痕疙瘩患者中高達81.5%，而普通患者僅18.5%。這些結(jié)果提示，痰濕/濕熱體質(zhì)可能是“瘢痕疙瘩體質(zhì)”中最具有代表性的中醫(yī)體質(zhì)類型。趙慶利調(diào)查的患者中，因皮膚痤瘡誘發(fā)的瘢痕疙瘩占瘢痕疙瘩發(fā)病原因的首位，提示慢性炎癥體質(zhì)在瘢痕疙瘩發(fā)病中具有重要的作用。

這些可能存在的全身性體質(zhì)因素提示我們，有必要從患者的整體觀角度來審視瘢痕疙瘩發(fā)生與發(fā)展的機制。以往的研究過多集中在探索瘢痕疙瘩細胞本身的異常及其相關機制，而忽略了其他系統(tǒng)因素對瘢痕疙瘩細胞的病理性作用，包括免疫炎癥系統(tǒng)[28，34]、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[35]和造血系統(tǒng)等[36]。基于這些理念的演變，未來的瘢痕疙瘩研究應該從皮膚局部（細胞/組織）研究，擴展至系統(tǒng)性研究（瘢痕疙瘩患者與正常個體之間多個系統(tǒng)的比較），以及局部與系統(tǒng)的相互作用研究（引入第三方因素的研究）。例如，在體外細胞學研究中，改變單純探索瘢痕疙瘩成纖維細胞病理變化及機制的研究，而逐步將免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)或造血系統(tǒng)微環(huán)境因素模擬，并引入到瘢痕疙瘩細胞的病理學行為研究中，從而更好地體現(xiàn)出全身性因素在瘢痕疙瘩發(fā)病中的作用。我們在最近的研究中，將巨噬細胞與瘢痕疙瘩成纖維細胞共培養(yǎng)，結(jié)果顯示巨噬細胞所釋放的炎癥因子可以顯著激活體外培養(yǎng)的瘢痕疙瘩成纖維細胞，大大提高其病理性細胞表型的表達，從而較好地模擬了免疫炎癥系統(tǒng)與瘢痕疙瘩細胞相互作用下的發(fā)病機制。更為重要的是，在這一體系中，抗炎藥物對瘢痕疙瘩細胞病理行為的抑制作用得以更好地體現(xiàn)，可為瘢痕疙瘩系統(tǒng)性藥物治療的機制探討奠定良好的科學基礎。同理，這一共培養(yǎng)體系也可以擴展至其他系統(tǒng)作用的機制研究。

綜上所述，基于瘢痕疙瘩臨床表現(xiàn)和現(xiàn)有的文獻研究結(jié)果，需要從人體的整體觀角度探討瘢痕疙瘩發(fā)生與發(fā)展的機制，并將對該疾病的認識從皮膚局部病變擴展到系統(tǒng)性疾病在皮膚的表現(xiàn)，或系統(tǒng)性病變與局部病變相互作用的結(jié)果。因此，未來的瘢痕疙瘩研究策略需要從病變局部研究過渡到系統(tǒng)因素研究，以及系統(tǒng)因素與局部因素相互作用的領域，從而為瘢痕疙瘩全身性治療提供相關科學依據(jù)。